▎药明康德内容团队编辑肥胖已经成为当下日益严重的健康问题之一，根据世界卫生组织官网数据，从上世纪90年代至今，成年人患有肥胖的比例已经增长了1倍。但肥胖并非只是我们看到的体型增长，它也会带来更广泛的并发症影响。其中，胰岛素抵抗就常与肥胖有关，这也为2型糖尿病的发生埋下了隐患。 在过去的研究中，科学家已经发现脂肪组织的慢性炎症会推动肥胖相关的胰岛素抵抗发生，而脂肪组织中的各类细胞在炎症介导和代谢调节中至关重要，包括巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞，其中2型固有淋巴样细胞（Group 2 Innate Lymphoid Cell，ILC2）会产生白介素5（IL-5）、白介素13（IL-13）等2型细胞因子，对维持脂肪组织的稳态很关键。另外，ILC2，还能够招募嗜酸性粒细胞、激活M2型巨噬细胞，这些变化可以抑制脂肪组织炎症反应。此外，ILC2还能促进白色脂肪米色化，以此减轻肥胖症状。这类双重调控作用也让ILC2具有很大的靶向应用价值，在了解具体的机制之后，科学家就能通过靶向ILC2来预防、治疗肥胖及相关代谢性疾病。过往研究曾发现，肥胖状态下的小鼠和人的脂肪组织中ILC2都会发生功能异常，然而具体导致ILC2功能失调的原因尚不清楚。
2024年5月20日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所沈蕾团队在Immunity杂志在线发表研究论文，揭示了调控脂肪组织ILC2的分子机制。该研究发现肝激酶B1（Liver Kinase B1，LKB1）信号通过抑制脂肪组织ILC2的PD-1表达和线粒体自噬，来维持其效应功能及机体对胰岛素的敏感性。除此之外，研究还揭示PD-1抗体阻断治疗可以显著改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗，为靶向ILC2治疗胰岛素抵抗相关的代谢性疾病提供了潜在靶点。新研究中，研究者在对肥胖小鼠脂肪组织ILC2进行转录组测序分析后发现，ILC2的线粒体代谢发生了显著变化，并且细胞代谢重要调控因子LKB1信号严重受损。随后，作者构建了一批ILC2中特异性缺失LKB1的小鼠，结果发现LKB1缺失导致脂肪ILC2细胞数量减少，IL-5和IL-13分泌降低，脂肪组织炎症加重，从而促进肥胖诱导的胰岛素抵抗。分子机制研究结果显示，LKB1通过ROS-NFAT2信号抑制ILC2表达PD-1，进而通过增加Bcl-xL表达水平抑制PINK1-Parkin信号介导的线粒体自噬，维持ILC2细胞代谢稳态和免疫效应功能。▲LKB1-PD-1信号轴调控脂肪组织ILC2线粒体代谢和效应功能及胰岛素抵抗（图片来源：参考资料[1]）该研究还发现PD-1抗体阻断治疗可以显著改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗症状，并且PD-1抗体治疗效果依赖于ILC2。有趣的是，研究团队在2型糖尿病患者的内脏脂肪ILC2中也观察到LKB1信号受损和PD-1表达水平升高，并且PD-1抗体阻断能够增强脂肪ILC2的免疫效应功能。因此，这项研究为将抗PD-1治疗的应用范围从癌症扩展至代谢性疾病提供了有力的依据。这些研究结果提示，靶向ILC2中LKB1-PD-1信号轴治疗2型糖尿病具有临床应用前景。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所助理研究员孙计萍和博士生张有琴为文章的共同第一作者，沈蕾研究员为文章的通讯作者。本研究受到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目资助和上海市免疫学研究所公共技术平台的支持。沈蕾，研究员，博士生导师，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所课题组长，研究方向聚焦固有淋巴样细胞与疾病，近来相关工作以通讯作者发表于Cell Reports (2024)、Cellular & Molecular Immunology (2023)、Nature Immunology (2022)、PNAS (2024，2022)等主流学术期刊。课题组现招聘博士后2名，要求具有生物医学相关博士学位，以第一作者发表SCI论文，有免疫学、生物信息学和细胞代谢研究背景者优先考虑，感兴趣者请联系：[email protected]。[1] Jiping Sun, Youqin Zhang et al, Metabolic regulator LKB1 controls adipose tissue ILC2 PD-1 expression and mitochondrial homeostasis. Immunity (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.04.024本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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