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替尔泊肽国内获批降糖，它凭什么冲击司美格鲁肽的减肥王座

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翻开社交媒体，很容易找到各种司美格鲁肽减肥种草。不过礼来的tirzepatide，替尔泊肽，用于2型糖尿病的商品名为Mounjaro，用于减肥的商品名Zepbound，正在向司美格鲁肽的王者地位发起强烈冲击。2024年5月21日，替尔泊肽用于2型糖尿病的剂型在中国获得批准。一方面，继续了与司美格鲁肽的全球争霸，另一方面，也可能促使中国社交媒体上出现一个新的网红减肥针。
替尔泊肽为何能与司美格鲁肽一争高下呢？从机制上看替尔泊肽是GLP-1受体与GIP受体的双激动剂。而司美格鲁肽仅是GLP-1受体激动剂。GLP-1与GIP都是人体内天然存在的短肽激素，GLP-1可以抑制食欲，延缓消化道排空，也就是从管住嘴的角度辅助减肥。不过更早被开发的用途是降糖，因为它能促进胰岛素分泌，只是减重效果太强大，促使诺和诺德、礼来等药企纷纷布局GLP-1类药物的减肥赛道。
礼来在过去研发GLP-1类药物的基础上（代表产品度拉糖肽），在替尔泊肽上加入了靶向GIP这另一个短肽激素通路的机制，目前看来很有可能做到了对司美格鲁肽的优势。
随着2022年5月Mounjaro获得FDA二型糖尿病批准，2023年11月Zepbound获得FDA肥胖症体重控制批准后，替尔泊肽的销量一路飙升。礼来2024年一季度财报，Mounjaro销售额18亿美元，Zepbound为5.17亿美元，而后者仅在美国获得批准，而且23年12月才开卖，也就是一个季度卖了5亿多。这还是在供应量严重不足的情况下获得，实际需求远远大于目前的销售。
我们今天分析对比一下与减肥相关的替尔泊肽临床试验，看看它是凭什么，要与司美格鲁肽掰掰手腕。
诺德诺德旗下司美格鲁肽的减肥三期临床临床试验均以STEP为名，取巧“步伐”，后来者替尔泊肽的减肥临床试验均以SURMOUNT为名，“超越”，寓意再明显不过。
至今公布结果的SURMOUNT试验共有4项，SURMOUNT 1-4。
同一个减肥药需要做那么多个临床试验吗？其实每一个SURMOUNT都对应了不同人群，尝试回答减肥过程中的不同问题，希望通过全方位的验证来做到全方位的超越。
先看SURMOUNT-1，这是替尔泊肽减肥的开山之作，招募人数达到了2539人。既然是开山之作，那么就要从最基础的问题答起：在肥胖症患者中能否有效减重以及用多大剂量来减重。
该试验中，BMI大于30或者大于27但有至少一项肥胖相关基础疾病的受试者随机分入四组：安慰剂，5mg，10mg与15mg用药组。其中最高剂量15mg需要20周的剂量爬升，加上该试验主要终点稳定剂量用药一年后的减重状况，因此整个试验是看随机入组72周后的结果（保证最高剂量组有20周剂量爬升+52周稳定用药）。
SURMOUNT-1的结果显示，平均体重104.8千克的受试者，72周后，5mg组平均减重15.0%，10mg组19.5%，15mg组20.9%，而安慰剂组仅3.1%。
SURMOUNT-1对标的是司美格鲁肽的STEP-1，后者也是招募BMI30以上或者27以上有肥胖相关疾病，比较2.4mg与安慰剂。入组68周后（16周的剂量爬升+52周的稳定用药），基线体重105.4千克的司美格鲁肽组平均减重14.9%，安慰剂组减重2.4%。司美格鲁肽目前减肥版本Wegovy只有2.4mg，相比之下替尔泊肽从10mg起有优势。
FDA批准的替尔泊肽减肥版Zepbound剂量正是SURMOUNT-1里的5，10，15mg。不过在SURMOUNT-1显示10与15mg超越司美格鲁肽（2.4mg为现在获批的司美格鲁肽减肥剂量）没问题后，替尔泊肽的后续试验也聚焦到这两个更高的剂量上。
例如SURMOUNT-2是针对肥胖的2型糖尿病患者。为什么要专门做2型糖尿病的减肥试验？因为有2型糖尿病的肥胖症患者对减重治疗的反应更不稳定。为了获得更全面的减肥证据，就需要针对2型糖尿病患者做单独的临床试验。
SURMOUNT-2招募了938名BMI在27以上的2型糖尿病患者，平均体重100.7千克，随机接受安慰剂，10mg或15mg的替尔泊肽，试验终点仍是72周后（20周剂量爬升+52周稳定剂量用药）的体重变化。
结果，10mg组减重12.8%，15mg组14.7%，安慰剂组是3.2%。
SURMOUNT-2对标司美格鲁肽的STEP-2，后者比较了68周（16周剂量爬升+52周稳定剂量）1mg（2型糖尿病治疗的获批剂量）或2.4mg司美格鲁肽与安慰剂在二型糖尿病肥胖症患者中的减重作用。结果基线体重约100千克的受试者，1mg司美格鲁肽减重6.99%，2.4mg减重9.64%，安慰剂组3.42%。
替尔泊肽继续占优。
SURMOUNT-1和2，STEP-1和2，都是在加入饮食控制和运动的情况下用药。如果有人已经通过管住嘴、迈开腿，减掉了一点体重，还能否通过替尔泊肽这类减肥针进一步减重呢？
于是就有了SURMOUNT-3，在该试验里，受试者先进行12周的强化减肥——减少热量摄入外加运动，之后再随机分配到安慰剂组或替尔泊肽用药组，用药72周后，看看体重变化。
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SURMOUNT-3不再有不同的替尔泊肽剂量组，采用最高耐受剂量的概念，如果能耐受15mg，那就爬升到15mg，如果耐受不了，就用10mg。主要结果在2023年7月公布，平均体重109.5千克的受试者，12周强化减肥训练后，平均减重6.9%。之后使用替尔泊肽的受试者，72周后进一步减重21.1%，从开始强化减肥算起共减重26.6%，安慰剂组则增重了3.3%（从强化减肥算起估计减重幅度不到4%）。
司美格鲁肽也做过类似的试验，STEP-3，该试验里受试者先接受8周的强化减肥（每天摄入1000-1200卡热量，看着这卡数就觉得饿），接下来68周改为1200-1800卡，同时分别接受2.4mg司美格鲁肽或安慰剂。此外受试者还会有运动建议，从最初每周100分钟增加到200分钟。经过这68周治疗后，司美格鲁肽组平均减重16%，安慰剂组是5.7%（管住嘴、迈开腿一年，就这Image）。
STEP-3与SURMOUNT-3设计不尽相同，不过从强化减肥后继续减21.1%以及总共减26.6%的数据看，仍是替尔泊肽占优。
证明完管住嘴、迈开腿后用减肥针仍能起效后，一个问题是停药后会如何。当然，这么问对药企来说显得不太积极，需要换个问法：相比用了一段时间后停药，持续用药能不能带来更持久的减重效果。

这也是SURMOUNT-4要回答的问题。该试验还是用最大耐受剂量，受试者根据耐受情况用10或15mg替尔泊肽，所有受试者先用上36周（其中20周剂量爬升），之后随机分配，一半受试者转用安慰剂，一半继续用药，一年（52周）后看体重变化：

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在36周均使用替尔泊肽的时期，受试者平均减重21.1%，之后继续用替尔泊肽的受试者一年后进一步减重6.7%，不过转到安慰剂组的增重14.8%。
司美格鲁肽也有一个极为类似的试验STEP-4，不过它的共同使用司美格鲁肽时期是20周：
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继续用司美格鲁肽的获得了进一步减重，转到安慰剂的开始了恢复身材的旅途。
礼来和诺和诺德对该现象解读出奇一致：长期使用这类药物可以获得进一步以及持久的减肥效果。我觉得这得话分两头，长期使用确实会比短期使用获得更好的效果，也能维持长久的减重表现，但另一方面，停药后会反弹也是不可忽视的现实。
总的来说，SURMOUNT-1-4与STEP-1-4有很多相似的设计理念，都是从各个角度来验证替尔泊肽、司美格鲁肽的减肥作用。两个药都表现出了极为惊人的有效性，安慰剂组的表现也展现了在肥胖症患者中，仅靠管住嘴迈开腿效果真的非常微弱。

SURMOUNT与STEP-1-4的主要结果比较：

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SURMOUNT与STEP在具体设计上有一些差异，比如SURMOUNT规定女性招募不超过70%，让受试者中男性比例更高，另外南美等地试验中心的加入也让SURMOUNT的种族多样性更高。
这些差异让SURMOUNT与STEP无法简单比数字。可整体趋势明确：替尔泊肽对当下批准的司美格鲁肽2.4mg减肥剂量，有明显优势。
也正因此，今后随着替尔泊肽与司美格鲁肽产量逐渐上升，前者很有可能会向后者的减肥王座发起有力冲击。
SURMOUNT的故事没有终止于4。礼来在2023年4月悄悄开始了一项计划招募700人的SURMOUNT-5，头对头比较替尔泊肽与司美格鲁肽的减肥作用，预计2024年末完成。
能开展头对头的SURMOUNT-5，可见礼来对替尔泊肽打赢司美格鲁肽极有信心，也算是下决心一定要真的超越司美格鲁肽。
话说进这SURMOUNT-5试验真是稳赚不赔，要么免费用司美格鲁肽一年多，要么用减肥极有可能更强的替尔泊肽一年多。
要开始SURMOUNT-5了，那有STEP-5吗？有的，已经完成，是司美格鲁肽减肥两年的试验：

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2.4mg司美格鲁肽两年，105.6千克基线体重的受试者，减重15.2%，安慰剂组接受饮食运动指导两年，减重2.6%。不过面对咄咄逼人的替尔泊肽，仅凭研发早获得的更长跟踪时间结果，司美格鲁肽是守不住最强减肥针的王座的。诺和诺德现在也开始做更高剂量的司美格鲁肽试验，STEP UP，该试验里，将有司美格鲁肽7.2mg，2.4mg与安慰剂对比。
仅从减肥幅度考虑，5mg替尔泊肽与2.4mg司美格鲁肽接近，既然替尔泊肽获批最高15mg，诺和诺德大概也是希望把现在的2.4mg版本乘个3，争取打个平手，恢复均势。不过个人觉得该试验的耐受性风险不可忽视，同一个GLP-1药物剂量越高，会有越多人不耐受，STEP-1里2.4mg司美格鲁肽有7%受试者因不良反应退出，已经和替尔泊肽SURMOUNT-1的10与15mg表现类似。剂量乘3是否会导致更多受试者无法耐受，只有等STEP UP结果公布才能知晓了。
同时，减肥类药物未来推广的一大挑战是支付方，如各种医疗保险的认可度。医疗保险尤其是国家支付的医保，全球一个普遍态度是减肥属于不报销的医美。这也是为什么即便诺和诺德的市值已经超过了所在地丹麦的GDP，旗下司美格鲁肽的热销也显著推动了丹麦GDP的增幅，但丹麦的全民医保除极少数情况，不报销减肥版的司美格鲁肽（商品名Wegovy）。
这也促使诺和诺德、礼来都在布局显示自家减肥针不光是减肥。这方面诺和诺德仍然有明显的先行优势，2023年8月，司美格鲁肽在SELECT临床试验中显示降低肥胖人群心血管疾病导致死亡、未致命心梗与未致命中风这三类心血管事件的风险20%。有可能伴随这样的证据，支付方会重新考虑减肥针的支付原则。
当然，替尔泊肽与司美格鲁肽也只是减肥王者之争的开始，未来肯定还会有更多机理类似或有进一步改进的药物加入，就让我们拭目以待吧。
后记：原文内容成稿于2023年7月，内容有更新

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参考资料

1.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23612

2.https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/obesity/quick-guide-step-trials/18854832

3.https://diabetes.medicinematters.com/tirzepatide/type-2-diabetes/a-quick-guide-to-the-surpass-and-surmount-trials/18478154

4.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/tirzepatide-demonstrated-significant-and-superior-weight-loss

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