只长肌肉不长肥肉！谢黎炜团队发现有助增肌的关键靶点，还能抵抗代谢紊乱

▎药明康德内容团队编辑

骨骼肌是人体的关键器官，通常占体重的30%~40%，不仅在结构上支撑着我们的身体，维持机体运动功能，更是一个活跃的内分泌器官，通过分泌肌肉因子（myokines）对其他组织和器官的代谢活动产生深远影响。作为机体最大的代谢器官之一，骨骼肌能摄取高达80%的餐后葡萄糖，对于调节糖脂代谢有至关重要的作用。

定期的骨骼肌训练能带来一系列健康效益，包括但不限于体重管理、心血管健康改善以及肌肉质量的稳定维持。然而随着年龄增长和疾病的影响，肌少症和恶病质等病理状态会破坏肌肉蛋白的代谢平衡，引发肌肉萎缩和代谢功能的紊乱，严重损害患者的生活质量，对其日常活动造成了重大影响。

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探索和实施有效的策略以增加肌肉量、预防肌肉流失，无论是对于提升个体的生命质量还是推动全民体质的健康发展都有重要意义。

近期，广东省科学院微生物研究所华南应用微生物国家重点实验室、南方医科大学珠江医院内分泌与代谢科、广东轻工职业技术学院生命健康技术学院谢黎炜研究员领衔的研究团队在SCIENCE CHINA-Life Sciences期刊发表论文，首次报道了Bambi基因调控骨骼肌稳态并进一步影响机体代谢。研究表明，骨骼肌特异性敲除Bambi能够诱导骨骼肌肥大，并通过内分泌途径激活皮下白色脂肪米色样变。

骨骼肌的生长和肥大依赖于具有自我更新和再生潜能的肌卫星细胞（Satellite cell, SCs）。实验室之前研究表明，骨骼肌瞬时注射HIF2小分子抑制剂能激活卫星细胞，促进肌肉生长，但长期会影响SCs的稳态失衡导致肌肉再生失败，因此研究HIF2在骨骼肌中下游靶基因调控骨骼肌肥大而避免小分子的副作用显得尤为重要。

利用ChIP-seq和生物信息学分析，研究人员发现Bambi基因是HIF2的直接靶标。HIF2不仅在肌卫星细胞中表达，在肌核中也表达，同时通过与Bambi启动子区 0.3kb处的HRE来调控Bambi启动子活性。

研究人员在小鼠骨骼肌中特异性敲除Bambi，可以激活肌卫星细胞，促进肌肉损伤后修复，这一表型重现了向肌肉注射HIF2小分子抑制剂的现象。同时，特异性敲除Bambi后，氧化型代谢型肌纤维（I和IIA）数增加，肌纤维面积增大，肌肉量明显增多。

▲骨骼肌中特异性敲除Bambi促进肌肉损伤修复（图片来源：研究团队提供）

通过RNA测序，研究团队发现，骨骼肌敲除Bambi增强了与产热、胰岛素、氧化磷酸化通路相关的基因表达，同时增强了机体能量消耗，提升了葡萄糖耐受性，改善了胰岛素敏感性。

除了骨骼肌外，棕色和米色脂肪也能增强机体系统代谢，提高能量消耗。研究人员检查脂肪组织后发现，骨骼肌特异性Bambi敲除使皮下脂肪组织中呈多室性脂肪细胞数增多，脂肪细胞中线粒体数目增加，脂肪组织呈米色样变，同时机体增强了抵抗冷刺激的能力。

为了阐明皮下脂肪米色样变的机制，研究人员进一步通过流式分选实验发现，骨骼肌特异性Bambi敲除小鼠的皮下脂肪组织中有更多的血管基质部分（SVF）细胞，且这部分细胞更倾向于向米色脂肪细胞分化。

骨骼肌和米色脂肪都能增强机体的代谢，是否骨骼肌特异性Bambi敲除小鼠也能抵抗高脂诱导的代谢紊乱？为了验证这一假设，研究人员用高脂饮食喂养小鼠，发现骨骼肌特异性Bambi敲除小鼠的葡萄糖耐受性更强，机体对胰岛素更敏感，且脂肪细胞中UCP1蛋白表达更高，表明骨骼肌特异性Bambi敲除小鼠能抵抗高脂诱导的代谢紊乱。

研究作者总结说，这项工作通过多组学、双荧光素报告实验、细胞和动物模型验证了Bambi是HIF2在骨骼肌中的下游靶基因；细胞、动物模型和组学分析则阐明了骨骼肌特异性Bambi敲除导致Myod1和Myog启动区的染色质开放激活肌卫星细胞，使肌肉肥大；同时发现，骨骼肌特异性Bambi敲除小鼠的皮下脂肪组织中有更多的CD34+SVF细胞，且这部分细胞更倾向于向米色脂肪细胞分化，因此进一步提高了机体的代谢，增强了抵抗高脂诱导的代谢紊乱的能力。这些发现为治疗衰老诱发的肌萎缩和代谢综合症提供了新的干预靶点和策略。

本研究的通讯作者谢黎炜研究员是广东省科学院微生物研究所、华南应用微生物国家重点实验室、南方医科大学珠江医院特聘教授，广东轻工职业技术学院生命健康技术学院院长，第一作者姚向平博士是谢黎炜研究员的博士后，共同第一作者麦旭东博士为谢黎炜研究员和南方医科大学珠江医院联合培养的博士研究生。本文的共同通讯作者参与课题的讨论。