▎药明康德内容团队编辑通过重新改造癌症患者体内的免疫细胞，科学家可以让失活的免疫细胞重新获得侦察和击杀肿瘤的能力，这类属于细胞疗法的新型肿瘤治疗策略正在帮助更多患者战胜癌症。不过目前能对细胞疗法长期响应的患者数量仍然有限，“原因是患者体内独特的肿瘤微环境会抑制免疫细胞活性，比如改造的T细胞会逐渐疲劳，最终导致治疗失效。”来自美国哥伦比亚大学的Benjamin Izar教授表示。最近，Izar教授和同事带来了一种全新的T细胞增强方法，他们通过CRISPR技术改变T细胞特定基因中的某个碱基，然后筛选出哪种变化能带来更强大的T细胞功能，这样为增强版细胞疗法奠定了基础，相关研究已经发表在《自然-生物技术》上。论文指出，过往研究也有试图通过CRISPR技术来改造T细胞，但它们大多都是直接针对基因组上的大片段基因下手，这样可能会造成意想不到的负面影响。在新研究中，作者选择了少量改造的方式，即通过在基因中引入单碱基突变，在不改变基因完整性的同时，改造T细胞的功能。在筛选过程中，研究团队根据过往文献报道，挑选了102个与T细胞功能密切相关的基因，随后向这些基因引入了总共超过一万个的单碱基突变。在各种平行比较中，作者发现PIK3CD基因以及PIK3CD相关调节亚基的编码基因变化可以对T细胞产生显著的影响。在PIK3CD各类突变类型中，功能获得性（gain-of-function）突变可以显著增强T细胞的信号传递、细胞因子生产以及肿瘤攻击能力。研究者通过引入这类突变，让T细胞变成更强的免疫战士，有效地在黑色素瘤、白血病模型中引起了肿瘤溶解。“为了能保证T细胞长期在患者体内发挥作用，我们可能需要在相同基因中引入多个单点突变，未来我们将测试这种方式能否让T细胞活性更强，最终实现增强细胞疗法的目的。” Izar教授表示。参考资料：
[1] Zachary H. Walsh et al, Mapping variant effects on anti-tumor hallmarks of primary human T cells with base-editing screens, Nature Biotechnology (2024). DOI: 10.1038/s41587-024-02235-x
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