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自科学家发现青霉素以来，抗生素已经成为现代医学的基石之一，显著降低了细菌感染导致的死亡率。然而随着抗生素的滥用，越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性，成为“超级细菌”，使人类再次回到了微生物的威胁之下。抗生素耐药性感染越来越难以用传统疗法治疗，世界卫生组织的数据显示，目前每年有127万人死于抗生素耐药性感染，是最严重的公共卫生威胁之一。然而由于过去许多抗生素都来自于土壤中的微生物，要用开发传统药物的方式来开发新的抗生素并不容易。在过去的几十年里，诞生的新型抗生素寥寥无几，且结构上与过去已有的抗生素大同小异。人类迫切需要新的抗生素发现方法。好在借助于飞速发展的人工智能（AI）方法，人类现在可以加快识别新型抗生素了。在顶尖学术期刊《细胞》最新上线的一篇论文中，澳大利亚昆士兰科技大学（QUT）、复旦大学类脑智能科学与技术研究院、美国宾夕法尼亚大学等机构的科学家们合作，利用机器学习，让AI从世界各地的微生物基因组大数据中搜索出了863498种有前景的抗菌肽（antimicrobial peptides）。
抗菌肽是一类能够杀死或抑制传染性微生物生长的短肽分子，由10~100个氨基酸组成的。自然界的很多细菌，比如葡萄球菌、霍乱弧菌、李斯特菌等，会通过产生抗菌肽消灭竞争者，以便自己在其生态环境中占据有利地位。天然抗菌肽可通过蛋白质分解、非核糖体合成等方式产生，也可以在基因组内编码产生。此次研究中，科学家们聚焦于后者。研究团队为此筛选了全世界6万多个环境样品中提取的微生物基因组混合体，即元基因组（metagenome），涵盖了海洋、土壤、植物、人类唾液、动物内脏等不同生境。研究人员建立了一个庞大的数据集，包括数以万计的细菌和其他原始生物的基因组。最终通过广泛的探索，成功识别出近百万个候选抗菌肽的序列，其中90%以上是过去未被描述过的。
▲从全世界微生物基因组样本中筛选抗菌肽序列的示意图（图片来源：参考资料[1]）接下来，为了验证机器的预测，研究小组在实验室中合成了100种抗菌肽，并针对临床上造成感染的耐药性病原体以及人类肠道共生菌进行了体外和体内实验的测试。测试结果显示，这100种抗菌肽中，有79种肽展现出抗菌活性，能够破坏细菌膜，其中有63种抗菌肽能特异性地完全抑制一种病原体的生长，包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等抗生素耐药细菌。细菌感染模型小鼠的测试结果还显示，有一些抗菌肽的抗感染效果可与市售的多粘菌素B（polymyxin B）媲美——多粘菌素B是一种已获批的多肽类抗生素，用于治疗脑膜炎、肺炎、败血症和尿路感染。
▲临床前实验验证新抗菌肽的抗感染活性（图片来源：参考资料[1]）这些针对致病细菌的初步测试表明，新的抗菌肽数据库有望大大丰富人类对抗细菌感染威胁的手段。研究论文的主要作者之一César de la Fuente教授表示：“人工智能在抗生素发现方面的应用现已成为现实，并大大加快了我们发现新候选药物的能力。过去需要数年才能完成的工作，现在利用计算机只需数小时就能完成。“目前，研究小组已经公布了他们通过AI识别出的抗菌肽序列公布，开放存取，可免费获取：https://ampsphere.big-data-biology.org/[1] Santos-Ju´ nior et al., Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning, Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.013 [2] Unlocking the world around us for next-gen antibiotics. Retrieved June 5, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1046463[3] Largest-ever antibiotic discovery effort uses AI to uncover potential cures in microbial dark matter. Retrieved June 5, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1046508本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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