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想要延长寿命，有一条建议听起来格外简洁明了。简单来说就两个字：少吃。当然，这个建议并不是让大家饿肚子，而是在保证身体所需能量与营养的基础上，避免过量的能量摄入。从动物到人类实验，大量研究都为限制能量摄入有助于延寿的结论提供了证据。但其中的具体细胞机制是什么，伴随年龄增长的细胞与器官功能障碍究竟是怎么回事？这些问题还需要更多研究来解答。在一项发表于《自然-衰老》的最新研究中，西班牙国家癌症研究中心领导的研究团队揭示了通过模拟能量摄入增加激活mTORC1时，小鼠为什么会加速衰老、导致寿命缩短30%。这项发现为理解热量限制促进健康衰老的机制提供了重要线索，也提供了延长健康寿命的潜在方向。上世纪90年代，瑞士巴塞尔大学的Michael Hall教授发现了哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白mTOR（包括mTORC1和mTORC2），这类蛋白复合物参与了众多生理过程，在细胞生长代谢调控中起到关键作用。基于这些发现，大量mTOR通路抑制剂为癌症、代谢类疾病与心血管疾病等带来了治疗的希望。这里，研究重点关注的是其中的mTORC1。mTORC1是细胞营养物质和生长因子的调控因子，在营养充足的情况下，mTORC1会在溶酶体外表面募集，进而被激活。与此同时，mTORC1与衰老的关系也受到了关注。对低等动物的实验已经发现，抑制TORC1可以延长动物的寿命；相反，TORC1信号的激活则与寿命的缩短有关。但要对哺乳动物进行类似的研究，科学家们却遇到了挑战，特定病理的早期发展阻碍了对哺乳动物衰老机制和过程的分析。在这项最新研究中，研究团队巧妙地设计了一种全新的基因编辑小鼠，在不引起其他病理症状的情况下，实现对mTORC1活性的操纵。上面说到，细胞中可利用的营养物质含量能够调节mTORC1的活性。但在这里，作者关注的并不是mTORC1本身，而是发送信号、用于指示细胞中可用营养物质含量的蛋白。通过对这种蛋白的基因改造，细胞能够向mTORC1发送虚假的信号。这些小鼠的细胞并没有营养过剩，但mTORC1却接收到了细胞中营养充足的假信号，因此受到激活。通过这种设计，研究团队可以在小鼠不出现肿瘤等其他病理的情况下，进行衰老相关研究。他们观察到，当携带这种“欺骗”mTOR的小鼠成年后，它们的细胞开始出现功能障碍，并且个体也表现出胰腺、肝脏、肾脏损伤等衰老特征。▲以肾脏为例，突变小鼠的器官出现了显著的炎症（图片来源：参考资料[1]）通常情况下，机体的免疫系统会尝试修复这些损失，但在这些小鼠身上，研究团队发现髓系细胞被异常激活，导致中性粒细胞外渗、引发额外的炎症。由于炎症反应会加剧上述器官的损伤，因此小鼠体内形成了恶性循环。结果就是，这些小鼠的寿命与正常小鼠相比缩短了30%。接下来，研究团队抑制了这些小鼠的髓系炎症后，恶性循环被打破了，小鼠的器官损伤得到缓解，寿命也有所延长。这些结果对于人类衰老是否同样有指导意义呢？这项研究没有进行人类实验，但还是从侧面找到了线索。作者将这项研究中的基因编辑小鼠与自然衰老小鼠进行了对比研究，发现在这两种衰老小鼠中，溶酶体活性均有所下降。研究团队指出，溶酶体回收废物的活动通常是在缺少营养物质的情况下发生的，因此营养过量时细胞会关闭这类行为。而在人类衰老过程中，同样观察到溶酶体活性下降的现象。因此，研究提供的证据表明这一结果也可能适用于人类。▲突变小鼠与人类表现出类似的生理衰老变化（图片来源：参考资料[1]）论文指出，这项研究分析了营养信号增加的小鼠衰老症状的决定因素，结果表明作用于慢性炎症可作为控制健康状况恶化的潜在治疗方向。此外，这项研究将营养信号与哺乳动物寿命联系起来，表明能量限制作为一种有效的干预措施，通过对mTORC1信号通路的调控，起到延长哺乳动物健康寿命的作用。[1] Ortega-Molina, A., Lebrero-Fernández, C., Sanz, A. et al. A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00635-x[2] Aging speeds up and lifetime becomes shorter in animals whose cells ‘believe’ to have too many nutrients, despite following a normal diet. Retrieved on Jun. 8th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1047137本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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