ReaderMX.
学术经纬

Cell Death and Disease | 新机制揭示USP3如何促进骨肉瘤进展

学专业点燃希望约 4 分钟
撰文 | 王若茗   责编 | 周叶斌
骨肉瘤（OS）是儿童和青少年中最常见的恶性骨肿瘤，尽管近年来治疗技术的进步显著提高了非转移性OS患者的生存率，但转移性OS患者的生存率仍然较低。OS具有高侵袭性和远处转移的倾向，特别是肺转移。因此，深入理解OS的分子机制，特别是那些促进肿瘤进展和转移的分子，对于开发新的治疗策略至关重要。
近日，由 Anan Li 和 Shijiang Wang 等人发表于 Cell Death and Disease 题为 USP3 promotes osteosarcoma progression via deubiquitinating EPHA2 and activating the PI3K/AKT signaling pathway 的文章， 通过泛素组学，确定EPHA2为USP3的下游靶标，USP3通过去泛素化EPHA2并影响其稳定性，激活PI3K/AKT信号通路，从而影响骨肉瘤的进程。

Image

研究团队首先通过生物信息学分析和实验验证发现，USP3在骨肉瘤组织中的表达水平显著高于正常骨组织，并且高表达的USP3与骨肉瘤患者的不良预后相关。

USP3（Ubiquitin-Specific Protease 3）是一种关键的含有催化域和锌指结构的去泛素化酶。能够通过逆转泛素化过程影响下游目标蛋白的稳定性，从而影响细胞的多种生物学过程，如细胞增殖、细胞周期和DNA损伤修复。USP3已在多种癌症中被发现参与肿瘤的进展
在细胞水平上，USP3的过表达促进了骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，而USP3的敲低则抑制了这些过程。

Image

图1. USP 3在OS组织中表达高于正常骨组织，且高表达与不良预后相关。通过免疫组化分析，进一步证实USP3在OS组织中的过表达
进一步的机制研究揭示，USP3通过去泛素化（泛素化是蛋白质降解标记）作用稳定EPHA2，阻止其被降解。EPHA2是受体酪氨酸激酶家族的一员，与多种肿瘤的生长和转移有关。稳定的EPHA2激活PI3K/AKT信号通路。PI3K/AKT通路是细胞生长、存活和迁移的关键调节器，其异常激活促进肿瘤进展。
通过构建分子对接模型，研究者确定了USP3中203位氨基酸残基在与EPHA2相互作用中的关键作用，并发现K882和K945是EPHA2的关键泛素化位点，受USP3调控。

Image

图2. 四种位点特异性突变体之一（K702 R、K778 R、K882 R和K945 R）转染的HEK 293 T细胞处理后，EPHA2结构的泛素化水平，确定USP3和EPHA2相互作用的关键位点。
此外，研究还发现，EPHA2的高表达与骨肉瘤的不良预后相关，且其通过激活PI3K/AKT信号通路促进骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。且USP3过表达导致骨肉瘤细胞对化疗药物（如顺铂）的耐药性增强，在小鼠模型中，敲低USP3显著抑制了骨肉瘤的生长和肺转移。

Image

图3. USP 3通过调节EPHA 2和激活PI 3 K/AKT信号通路促进骨肉瘤的增殖、迁移和侵袭和对化疗药物的敏感性，以及在体内抑制肿瘤生长和肺转移。
综上所述，该研究揭示了USP3通过稳定EPHA2并激活PI3K/AKT信号通路促进骨肉瘤进展的新机制。文章中指出USP3/EPHA2轴的异常可能在骨肉瘤的恶性化中起关键作用，提示USP3/EPHA2轴可能成为骨肉瘤治疗的新靶点。抑制UPS3或EPHA2的活性可能抑制骨肉瘤的生长和转移，改善患者预后。
未来的研究需要进一步验证USP3抑制剂在临床应用中的效果，以及探索USP3和EPHA2相互作用的精确分子机制，以优化治疗策略。此外，还需要在更大规模的患者群体中验证USP3和EPHA2的表达水平与OS预后的关系，以及在不同OS亚型中的作用。

撰文

Image

责编

Image

制作

排版 | Sheila   校对 | uu

延伸阅读

CD3/GD2双特异性抗体标记T细胞靶向治疗复发/难治性神母和骨肉瘤

研究发现ALPL-1是骨肉瘤CAR-T疗法新靶点

*本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系[email protected]。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▼滑动查看更多▼

原文摘要（Abstract）

Ubiquitin-specific protease 3 (USP3) plays an important role in the progression of various tumors. However, the role of USP3 in osteosarcoma (OS) remains poorly understood. The aim of this study was to explore the biological function of USP3 in OS and the underlying molecular mechanism. We found that OS had higher USP3 expression compared with that of normal bone tissue, and high expression of USP3 was associated with poor prognosis in patients with OS. Overexpression of USP3 significantly increased OS cell proliferation, migration, and invasion. Mechanistically, USP3 led to the activation of the PI3K/AKT signaling pathway in OS by binding to EPHA2 and then reducing its protein degradation. Notably, the truncation mutant USP3-F2 (159-520) interacted with EPHA2, and amino acid 203 was found to play an important role in this process. And knockdown of EPHA2 expression reversed the pro-tumour effects of USP3-upregulating. Thus, our study indicates the USP3/EPHA2 axis may be a novel potential target for OS treatment.

DOI: 10.1038/s41419-024-06624-7

👇点击此处，直达原文

KEEP THE THREAD GOING

更多来源文章