刘如谦团队新突破！高效插入整个基因，一款疗法治疗成百上千种基因突变导致的疾病

▎药明康德内容团队编辑

日前，基因编辑先驱刘如谦博士的研究团队在《自然》子刊Nature Biomedical Engineering发布最新研究，描述了先导编辑（Prime Editing）的“升级版”基因编辑系统。这一系统可以将整个基因精准插入到细胞DNA中的指定位置。Broad研究所发布的新闻稿指出，这一基因编辑系统未来有望帮助研究人员只需开发一种基因编辑疗法，就可以治疗由数百种甚至上千种不同基因突变引起的疾病（比如囊性纤维化、苯丙酮尿症等遗传病），而不必像大多数目前的基因编辑疗法针对每种突变进行修改。

早在2021年，刘如谦博士的实验室就报告了朝着这一目标迈出的关键一步，开发了一种名为twinPE的先导编辑策略，在细胞DNA中加入了重组酶的识别位点，然后使用天然重组酶（比如Bxb1），将新DNA片段插入先导编辑产生的目标位点。

刘如谦博士联合创建的生物技术公司Prime Medicines很快开始使用这一技术（称之为PASSIGE，即prime-editing-assisted site-specific integrase gene editing）开发治疗遗传病的方法。PASSIGE技术虽然只在一小部分细胞中成功完成编辑，但这已足以治疗一些由于基因功能功丧失导致的遗传病。

刘如谦博士的团队在最新研究中，着手提高PASSIGE的编辑效率。他们发现重组酶Bxb1是限制PASSIGE效率的主要原因。然后团队使用之前开发的噬菌体辅助连续进化工具，在实验室中快速进化出更高效的Bxb1版本。

实验结果显示，基于新工程化Bxb1变体（eeBxb1）设计的eePASSIGE编辑技术，能够将整个基因成功整合到30%的小鼠和人类细胞中，整合效率比原始技术提高4倍。

▲eePASSIGE编辑技术显著提高基因整合效率（图片来源：参考资料[2]）

“据我们所知，这是在哺乳动物细胞中的可编程靶向基因整合达到治疗相关主要标准的首批示例之一，”刘如谦博士表示，“如果我们在培养的人类细胞中观察到的编辑效率能在临床环境中重现，那么大多数功能丧失性遗传病都可以得到缓解或治疗。”

刘如谦博士的团队现在正致力于将eePASSIGE与工程化病毒样颗粒（eVLP）等递送系统相结合，以克服传统上限制体内基因编辑系统治疗的递送障碍。刘如谦博士和基因编辑领域先驱Keith Joung博士联合创建的Nvelop Therapeutics已在日前正式亮相，该公司基于eVLP的独有递送平台有潜力高效和细胞特异性地递送广泛的治疗性载荷。Nvelop Therapeutics已经完成1亿美元的种子轮融资。

eePASSIGE编辑技术之外，Tome Biosciences公司也在开发将整个基因精准整合到细胞DNA中的基因编辑技术。该公司由著名基因编辑先驱张锋博士实验室的科学家Omar Abudayyeh博士和Jonathan Gootenberg博士联合创建。其名为程序化基因组整合（PGI）的新技术目前已成功实现了在各种分裂和非分裂细胞类型中超过30 kb的遗传物质的精确位点特异性插入。它还提供了多重编辑的潜力，可进行复杂的细胞工程化改造，为细胞疗法开发的未来铺平了道路。Tome Biosciences公司在2023年12月宣布完成2.13亿美元的A轮和B轮融资。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。