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日前，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在顶尖学术期刊《细胞》上报告了他们发现的一种潜在抗衰老药物，临床前实验显示其可以全面逆转衰老迹象，包括改善大脑认知功能、增强肌肉力量、减少衰老细胞和减轻组织炎症等。
而在更微观的分子层面，科学家们早就发现，细胞内端粒的缩短是衰老的关键标志。端粒是位于染色体末端的结构，有助于维持染色体的稳定性。当端粒被磨损得极短，就会引发持续的DNA损伤反应，从而导致细胞衰老。而衰老细胞又会释放炎性因子，造成组织损伤，进而引发衰老和与衰老有关的疾病，例如癌症。2009年，研究端粒的三位先驱——Elizabeth H. Blackburn博士、Carol Greider博士和Jack Szostak博士——荣获诺贝尔生理学或医学奖。他们的开创性研究不仅指出了端粒的作用，更进一步发现了可以减缓甚至逆转端粒缩短的蛋白质复合物——端粒酶。端粒酶也从此成为人类延缓衰老的希望所在。
随着研究的深入，人们发现，端粒酶的活性会随着时间的推移而降低，并造成了端粒功能障碍与衰老病症，而端粒酶活性不足则源于端粒酶逆转录酶（简称TERT）的基因转录水平降低。而此次新研究发现的这种潜抗衰老药物就是用于激活TERT的小分子化合物，研究人员称之为TERT激活剂化合物，简称TAC。这种小分子化合物是研究人员在60多万种化合物中通过高通量筛选发现的，它的作用方式是影响TERT基因的表观遗传学特性，从而把TERT基因的表达水平恢复为年轻状态，进而帮助端粒酶特定亚基恢复“年轻”活性，促进端粒的合成。
▲TAC的筛选过程和分子式（图片来源：参考资料[1]）除了具有延长端粒的功能外，研究作者发现，TERT还能作为转录因子影响许多基因的表达，而这些基因大多与神经发生、学习和记忆、细胞衰老、炎症等有关。因此通过药理学恢复TERT的表达水平可以调整这些基因的表达，从而消除与年龄相关疾病有关的许多特征。某些特定的细胞，例如神经细胞和心脏细胞，它们通常不进行细胞分裂，理论上也就不需要细胞分裂所需的端粒合成，但提高作为转录因子的TERT水平，同样有助于这些细胞恢复年轻。
▲TERT激活剂化合物通过延长端粒和调节基因表达两种途径延缓衰老（图片来源：研究示意图）临床前实验中，研究人员给高龄小鼠（相当于人类75岁以上）使用TAC治疗了6个月，结果显示，这些老年小鼠出现了很多“年轻态”的特征，比如伴随着认知能力的加强，大脑海马体中有新的神经元生成，涉及学习、记忆和突触生物学的一些基因也有所增加。此外，神经对肌肉的控制加强了，肌肉的力量与协调性改善，老年动物中常见的肌肉减少症问题得到逆转。血液和脑组织等样本的检测结果还显示，经过TAC治疗的老年小鼠大大降低了炎症反应，多种与疾病相关的炎性细胞因子降低，还通过抑制关键衰老因子p16基因消除了累积的衰老细胞。与此同时，安全性测试显示无明显毒性，包括癌症风险。这些显著放缓衰老迹象的结果都还只是在动物实验中的结果。研究人员进而在人类细胞系上做了初步测试，发现TAC可以增加端粒合成，减少端粒的DNA损伤信号，并使这些细胞的增殖潜能延长。这些结果提示，这种潜在的抗衰老药物在人类中也可能发挥活性。如果接下来能继续在临床研究中得到证实，那么很有可能对治疗阿尔茨海默病、帕金森病、癌症等一系列与年龄有关的疾病带来帮助。衰老的原因是什么，科学家们有了哪些新发现？又找到了哪些逆转衰老的新策略？
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[1] Hong Seok Shim et al., TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.048[2] Activating molecular target reverses multiple hallmarks of aging. Retrieved June 22, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1048847本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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