25%的成年人运动量不足，但运动的好处身体知道 |《自然》长文

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原文作者：Gemma Conroy

数十年的证据显示，运动能让人更健康、活得更久。现在，研究团队开始揭示运动如何作用于细胞，并产生这种益处。

当Bente Klarlund Pedersen早上醒来时，她做的第一件事就是穿上她的运动鞋，去跑5公里——这么做不只是为了健身。Klarlund Pedersen说：“这是我不知不觉思考和解决问题的时刻。”她是哥本哈根大学的内科与传染病专家，她说：“这对我的身心健康很重要。”

无论跑步还是举重，人人都知道锻炼有益健康。研究发现，相比平时不锻炼，每周450分钟的快走与多活4.5年有关[1]，经常锻炼能增强免疫系统，预防慢性病，如癌症、心血管疾病和2型糖尿病。纽约大学细胞生物学家Dafna Bar-Sagi说，但最关键的问题是，锻炼有益健康的作用是如何产生的？

每周5天在跑步机上走30分钟的Bar-Sagi说：“我们都知道运动的好处，但运动对细胞的作用仍有很大的认知空白。”

过去10年里，研究人员已经开始绘制运动中和运动后的全身细胞和分子过程迷宫。有些过程能下调炎症，有些过程能促进细胞修复和保持。运动还能让细胞释放携带大量信息的信号传导分子，这些分子游走于各个器官和组织之间：从肌肉细胞到免疫和心血管系统，或是从肝到大脑。

不过，对于这些交叉对话，研究人员才刚开始破解这些杂音的含义，哥本哈根大学分子生物学家Atul Shahaji Deshmukh说。“这个系统中的任何分子都不是单独工作的，”喜欢夏天去山地骑行的Deshmukh说，“这是一个共同发挥功能的整体网络。”

运动也受到了资助机构的关注。比如，美国国立卫生研究院（NIH）为一个为期6年的人类与大鼠研究投资了1.7亿美元。该研究背后的团队已经发表了首批大鼠研究数据，这些数据探索了运动如何导致不同器官、组织和基因表达发生改变，以及这些改变的性别差异[2-4]。

更好地理解运动的分子世界，也许能为模拟运动效果药物找到治疗靶点，有望通过吃药来达到锻炼的益处。不过，这类药物是否能真正模拟运动的作用仍存争议。

这些研究还能揭示哪类体育运动能使慢性病患者获益，Klarlund Pedersen说：“我们相信你能像开药一样开运动处方。”

运动天赋

运动是人类演化史中的一条基本线。虽然其他灵长类都演化成了以坐为主的物种，但人类演化成了需要长距离步行、搬运很重的食物，以及从威胁中逃跑的狩猎-采集者。

运动能力强的人更容易长寿，这使运动成为人体生理学的一个核心内容，哈佛大学古人类学家Daniel Lieberman说道。这种向着更有活力的生活方式的转变也改变了人体机能：锻炼燃烧了本来会以脂肪形式储存的能量，而这些脂肪如果过多就会增加心血管疾病、2型糖尿病和特定癌症的风险。跑步和举重引起的应激虽然会摧毁细胞，但也能启动逆转这些影响的一连串细胞过程。Lieberman说，这让我们的身体相比不运动时更轻盈。

100多年来，研究人员一直在探索运动时的某些生物学变化。1910年，英国剑桥大学的药物学家Fred Ransom发现骨骼肌细胞能分泌乳酸——身体分解葡萄糖并转化为燃料时会产生乳酸[5]。1961年，研究人员推断运动时骨骼肌会释放一种能调控葡萄糖的物质[6]。

更多线索随即浮出水面。1999年，Klarlund Pedersen和她的同事在马拉松比赛前后采集了跑步者的血样，发现多个细胞因子（一类免疫分子）会在锻炼后立即飙升，而且许多在4小时后仍处于高位[7]。这些细胞因子包括白介素-6（IL-6），这个多元化的蛋白是身体防御反应的一个关键成分。次年，Pedersen和她的同事发现[8]，运动期间收缩肌肉能分泌IL-6，使其成为一种“运动因子”（exerkine），这是对运动产生的化合物的总称。

Klarlund Pedersen说，IL-6偏高可能有益也可能有害，取决于它引起升高的方式。休息状态下，IL-6过多会产生炎症效应，并且与肥胖和胰岛素抵抗有关，这也是2型糖尿病的标志。但在运动时，这个分子能调动那些更平静的家族成员，如IL-10和 IL-1ra，调低炎症及其有害效应。Klarlund Pedersen说：“每次运动时，你会激活抗炎症反应。”Klarlund Pedersen解释道，虽然锻炼总比不锻炼好，但要用到大块肌肉的高强度、长时间的锻炼——如跑步或骑行——会使IL-6产量增加。

运动在其他方面也维持着一种平衡。身体活动会产生细胞应激，而特定分子能抵消这种伤害。运动中，线粒体——细胞内供应能量的工厂——会制造更多能量，但也会产生名为活性氧物种（ROS）的副产物，过量的ROS会破坏蛋白质、脂质和DNA。但在运动时，这些ROS也能启动一连串的保护过程，抵消它们的毒性，巩固细胞防御。

在这个维护修理宝库的各种分子中，PGC-1α调控重要的骨骼肌基因，NRF2激活编码保护性抗氧化酶的基因。运动时，人体已经懂得如何受益于一个根本上应激的过程。中国科学院遗传与发育生物学研究所的遗传学家田烨说：“如果压力没有杀死你，它就能使你变强大。”

无处不在的“运动因子

自从IL-6打开了运动因子的世界，结合不同生物学数据（如蛋白质组和代谢组）的多组学研究取得了爆发式进展，让研究人员不用再紧跟着单个分子，而是能拆解运动背后的复杂分子网，并了解这个分子网如何与体内的不同系统相互作用，斯坦福大学遗传学家Michael Snyder最近将跑步换成了举重，他说道，“我们需要理解这些因素如何共同作用，因为[人体]是一个需要微调的内平衡机器。”

2020年，Snyder和他的同事让36名40至75岁的人在跑步机上跑步，并在他们跑步前、中、后采集血样。团队利用多组学分析了逾 1.7万个分子，其中过半都显示出运动后的显著变化[9]。他们还发现，运动能调动生物学过程的复杂“编舞”，如能量代谢、氧化应激和炎症。Snyder说，创建一份运动分子目录是理解它们对人体影响的第一步。

其他研究探索了运动如何影响不同的细胞类型。斯坦福大学病理学家Jonathan Long在2022年的一项小鼠研究中发现了21种细胞类型在运动后表达的200多种不同蛋白质。研究团队本来以为只有肝、肌肉、骨骼的细胞对运动最敏感，但意外的是，他们发现了一类更普遍、在许多组织和器官中存在的细胞，在它大量产生或下调的蛋白中发生了最大变化。Long说，研究结果表明，运动期间“换档”的细胞类型比之前认为的更多，但这些改变对身体的含义仍有待阐明。

研究结果还表明，运动后，小鼠的肝细胞会产生多个类型的羧酸酯酶，已知这些酶能加速代谢。Long和他的同事通过基因改造小鼠，让小鼠的肝表达更多的这些代谢增强酶，再喂食它们高脂饮食，这些小鼠非但没有增重，在跑步机上跑步时的耐力也更强了。每周坚持游泳和举重的Long说：“这些分泌的羧酸酯酶能增强运动能力是我们之前不知道的。”他还表示，如果能以适当的量和纯度来生产这些酶，它们或许能成为模拟运动效果的化合物。

运动时，距离遥远的器官和组织会通过分子信号交流。曾是铁人三项选手、现在是澳大利亚莫纳什大学锻炼生理学家的Mark Febbraio说，和运动因子一起，细胞外囊泡（EV）——携带分子物质的纳米大小的气泡结构——可能是器官和组织交叉对话的背后机制之一。2018年，Febbraio和团队将导管插入11名健康男性的股动脉，并让他们以递增的速度骑1小时的健身单车，并在骑行前后采集了他们的血样。他们发现，在骑车中和骑车后，而不是在他们休息时，组成或由EV携带的300多种蛋白质的水平出现了飙升[11]。

团队随后对在跑步机上跑过步的小鼠采集EV，并把这些EV注射到另一组健康小鼠体内，大部分EV最后都到了肝细胞内。在另一项尚未发表的小鼠研究中，Febbraio和同事发现，这些与肝结合的EV能抑制一类肝疾病。现在的主要问题是：EV是否能将遗传物质带入不同细胞，如果可以的话，这对身体又有哪些影响？他说：“我们了解的还不够多。”

运动良药

研究人员正在开展更大规模的研究，将运动对不同组织和器官的促健康效应绘制成详细的分子图谱。2016年，NIH成立了体育活动分子传感器联盟（MoTrPAC）——一项针对约2600人和800多只大鼠的6年期研究，目标是绘制运动的分子图谱。该项目是规模最大的身体活动研究之一，正在分析有氧和耐力运动对不同年龄和健康水平的人群的各个组织的效果。

第一批数据来自完成了1-8周跑步机训练并接受了血液和组织采样的大鼠。团队在大鼠体内发现了数千种分子变化，其中许多可能都有保护身体的作用，如下调炎症性肠病和组织损伤[2]。另一项研究[3]发现，耐力训练的效果有性别差异：雄性脂肪组织中与脂肪分解相关的标志物会增加，加速脂肪流失，而雌性脂肪组织与脂肪细胞维持和胰岛素信号传导相关的标志物有所增加，这或能预防心血管代谢疾病。第三项研究[4]发现，锻炼会改变与哮喘等疾病相关的基因的表达，或有助于激发类似的适应性反应。

这里的主要目标是发现运动对不同性别、年龄和族裔的影响为何有这些差异，MoTrPAC团队成员Snyder说，“显而易见的是，有些人比另一些人更能从锻炼中获益。”

MoTrPAC团队成员、AdventHealth研究所的锻炼生理学家Bret Goodpaster说，研究团队希望，有了这么多分子数据，临床医生最终能给慢性病患者设计出有针对性的锻炼处方。他说，今后这类发现或能用于药物开发，让无法锻炼的患者服用后获得类似锻炼的有益效果。参加铁人三项、马拉松和自行车赛的Goodpaster说：“这不是在说我们能用药物替代锻炼，但有些锻炼的作用或许能成药。” 

多个团队已处于开发模拟运动药物的早期阶段。2023年3月，佛罗里达大学药理学家Thomas Burris领导的一个团队发现了能靶向雌激素相关受体的化合物，已知这些蛋白质能启动耗能组织（如心脏和骨骼肌）的关键代谢通路，尤其是在运动时[12]。当研究人员向小鼠体内注射这种化合物——SLU-PP-332 ——时，他们发现处理过的小鼠比未处理小鼠的跑步时间延长了70%，跑步距离增加了45%。6个月后，Burries领导的另一项研究发现，该药物处理过的肥胖小鼠体重下降，比未处理小鼠产生的脂肪更少，而两组小鼠的饮食基本相同，运动幅度也没有比平时更大[13]。

已有证据表明，运动本身就有药物的作用。2022年，Bar-Sagi和她的同事发现，患有胰腺癌的小鼠如果每周5天、每次做30分钟有氧运动，它们的CD8 T细胞水平更高——这些细胞能摧毁癌性细胞和被病毒感染的细胞[14]。这些杀伤性细胞会表达一种IL-15的受体，IL-15是运动时肌肉会释放的另一种运动因子。研究团队发现，当CD8 T细胞与IL-15结合时，它们会对胰腺肿瘤产生更强大的免疫反应。这种反应能让肿瘤小鼠的存活期比对照小组长40%左右。这一结果在 Bar-Sagi和团队分析取自胰腺癌人群的肿瘤组织时也成立。每周做60分钟有氧和力量训练的人，CD8 T细胞也更多，他们多活五年的概率是对照组的两倍。

虽然运动有益健康似乎不言自明，但全球25%的成年人达不到世卫组织推荐的每周运动量：150-300分钟的中等强度锻炼（如快走）或75-150分钟的高强度锻炼（如跑步）。悉尼大学锻炼生理学家David James每天骑车上班，他认为理解运动的内在作用机制或有助于传达更清晰的公共卫生信息，让公众理解为何运动很重要，以及运动如何能降低慢性病风险。James说：“这是很有力的信息。”