“减肥神药”关键秘密终于解开了！《科学》：还没吃就饱，原来是它们骗了大脑

▎药明康德内容团队编辑

自司美格鲁肽获上市后，迅速刮起了一阵全新的减肥热潮。相比于过往只能减轻5%体重的减肥药，司美格鲁肽的减重效果格外亮眼，按时按量使用司美格鲁肽的肥胖患者，体重可以平均减少15%。

作为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），司美格鲁肽模拟了GLP-1在体内的功能，包括抑制食欲，引起饱腹感，从而减少摄食行为。相信使用过这类药物的人，都经历过对美食兴趣大减的现象，尤其是在饭点，食物已经摆在面前时却怎么都不想吃。

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来自首尔大学的神经科学家Hyung Jin Choi曾尝试过另一种GLP-1RA类药物利拉鲁肽，他对此印象也很深，因为每当他看到或闻到食物，马上就觉得饱了，属于一种典型的消化前饱腹感（preingestive satiation）。在最新的《科学》论文中，Choi教授就和同事发现下丘脑背内侧核（DMH）中的神经元负责编码了消化前饱腹感信息，直接激活这部分神经元可以在不使用GLP-1RA的情况下引起饱腹感，这也预示着减重的一个全新神经靶点被找到了。

在人类试验中，他们招募了一批志愿者参与GLP-1RA测试，并且评估了三个阶段所有人的饱腹感水平，包括基线状态（没有食物），消化前阶段（有食物但还没有食用）以及消化阶段。他们发现，对照组基本会随着基线状态转变到消化前阶段时，饱腹感就逐渐降低了。然而，接受GLP-1RA处理的人，饱腹感会持续地增加，尤其是在消化前阶段增加尤为剧烈。

▲研究在下丘脑找到了一类GLP-1RA靶向的神经元（图片来源：参考资料[1]）

借助特殊的小鼠模型，作者发现进入体内的GLP-1RA会特异性地激活DMH中的一小部分神经元，它们与DMH中表达瘦素受体的神经元是完全独立的。他们将这类神经元称作DMH^GLP-1RA，如果选择性地抑制DMH^GLP-1RA，小鼠会显著提升进食的持续时间以及食物数量。而反过来，如果激活DMH^GLP-1RA，那么小鼠会立即停止进食行为。小鼠实验还显示，在人为去除掉DMH^GLP-1RA神经元的GLP-1受体后，即使有司美格鲁肽这类药物也无法抑制进食欲望，“神药”的效果会因此消失。

此外，作者还发现DMH^GLP-1RA能继续分成两个亚群，其中一些会在小鼠开始寻找食物到进食前保持活跃，另一些则会在进食后活跃。尽管它们都会引起饱腹感，但是前者是告诉你“不要吃”，后者是告诉你“吃够了”。

相关领域的研究者指出，这一发现对GLP-1研究也有着很重要的启示，比如说有些研究发现操控某些脑区的GLP-1受体后，并没有观察到预期的进食行为变化，那么很可能是没有找到正确的神经元群体。这些新发现将有望进一步推动GLP-1相关研究进展，相信未来也将会涌现出更多、更有效的减肥疗法。

参考资料：

[1] GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adj2537

[2] How blockbuster obesity drugs create a full feeling — even before one bite of food. Retrieved June 28, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-02106-0