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生活中我们常会看到，有人九十多岁依然精神矍铄，有人六十多岁已经虚弱衰老。为什么人和人差异这么大？为什么有些人老得慢、寿命长？要回答这个问题，答案可以写很长，简单来说既有先天的遗传因素，又受到后天的生活环境的影响。那么哪些因素影响最大呢？双胞胎和家族研究的结果表明，人和人的预期寿命差异，只有30%是由DNA序列中的基因差异造成的，大部分——70%并不能用遗传因素解释。
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为了解释人和人的衰老差异，本身寿命只有短短两三周的一种小蠕虫——秀丽隐杆线虫最近给了科学家重要的启发。▲通过活跃程度评估线虫的健康寿命，较年轻的线虫（右）比衰老的线虫（左）更活跃（视频来源：参考资料[2]；Credit：Andrea del Carmen Fabregat/Centro de Regulación Genómica）这种常被简称为“线虫”的透明小蠕虫和人类有很多共同的生物学特征，是科学家经常用来研究衰老和寿命的模式生物。并且和人类一样，它们的自然寿命有很大的个体差异。在近日发表于《细胞》的这篇论文中，来自西班牙的一支研究团队在实验室里观察了1000多条线虫，这些线虫基因相同，但在相同的饲养环境（包括饮食、温度、接触得到的病原体等）中，仍然表现出了寿命的个体差异。
研究人员收集了这些线虫的个体转录组数据，通过测量不同细胞中mRNA分子的含量，检查了不同个体的基因表达差异。结果发现，几天之内，随着个体从年轻到衰老，“同龄”的个体在转录组上出现了近一半的差异。通过构建个体转录组图谱，研究人员可以对衰老的个体差异进行量化。进一步分析显示，在同一条线虫体内，负责繁殖的生殖细胞和构成身体的体细胞，其中的总mRNA含量高度相关，形成了一种“平衡”。然而随着衰老，两类细胞之间的这种mRNA平衡可能会被打破，导致个体衰老得比其他个体更快。
▲生殖细胞（germline）与体细胞（soma）之间的mRNA含量失衡导致个体衰老速度加快（图片来源：参考资料[1]）在论文中，研究作者总结说，生殖细胞和体细胞之间的总mRNA含量失衡是衰老生理学个体差异的最大来源。而接下来的一组实验，则进一步追溯到基因调控网络如何驱动上述差异。研究作者通过RNAi的方法敲除线虫体内的不同基因，最终筛选出40个基因对生殖细胞和体细胞mRNA含量有显著影响。这组基因的表达位置很多样化，在生殖细胞、肌肉、肠道、神经细胞等不同组织类型的细胞中活跃，分子功能包括调节细胞周期、内分泌信号、线粒体ATP合成、代谢和核糖体功能等。在基因相同的线虫中，这40个基因的表达活性似乎有随机差异，最终导致了衰老的个体差异，使得有些线虫只能活一周，有些线虫则能活三周。用研究作者的话说，那些“长寿”的线虫似乎只是因为很幸运地在正确的时间激活了正确的基因组合。
有趣的是，一旦敲除这组基因中的某一个，对线虫寿命的影响也是因个体而异的，并不是统一延长了线虫的寿命，而是缩小了不同个体之间的寿命差距。并且，往往是让原本寿命最短的那些延长寿命，而原本活得较久的线虫则几乎不受影响。在研究作者看来，这让衰老变得“更公平”了。不过，这一组基因究竟是如何相互作用的，为什么敲除之后似乎对线虫的健康没有负面影响，目前的研究还无法回答。但受线虫的启发，研究人员计划接下来在与人类生物学特性更接近的小鼠身上寻找类似的影响衰老速度和寿命差异的因素，缩短寿命差距，人人都有机会获得更健康长寿的晚年。[1] Matthias Eder et al., Systematic mapping of organism-scale gene-regulatory networks in aging using population asynchrony. Cell (2024) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.050[2] C. elegans study finds mRNA balance in cells influences lifespan. Retrieved June 28, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-06-elegans-mrna-cells-lifespan.html本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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