只有一个患者的临床试验！对抗无药可治的超罕见绝症，7岁的他迎来治愈曙光

▎药明康德内容团队编辑

“直到时间尽头，我们也要找到拯救儿子的方法。” 皮罗沃拉基斯（Pirovolakis）夫妇面对医生时，言语无比坚定。他们的孩子迈克尔（Michael）于2017年来到人世，谁也没有料到这个普通而又幸福的家庭后面即将会迎来狂风骤雨。大约在迈克尔5个月时，他的母亲察觉到孩子有点难以言说的不对劲，迈克尔在抬头或者举起手指时总是有气无力。

在去往医院后，医生让迈克尔接受了肌张力的训练，之后迈克尔的症状有了一定的好转。但医生仍然表示出了他们的担忧，因为后续检测显示迈克尔的大脑白质和胼胝体有着明显异常。也是这个时刻，迈克尔的病情急转直下，训练带来的改善成果完全消失，并且他还产生了癫痫的症状。很明显这不是简单的肌张力问题，找到迈克尔真正的病因已经刻不容缓。

▲迈克尔在加拿大多伦多病童医院（图片来源：参考资料[2]，credit：The Hospital For Sick Children）

2019年，分析结果显示迈克尔的AP4M1基因出现了突变，这直接导致了衔接蛋白复合体4的功能缺陷。这类基因缺陷疾病也被称作痉挛性截瘫50型（spastic paraplegia type 50，SPG50），患者会经历发育迟缓、言语功能障碍以及进行性的四肢瘫痪，通常活不到成年阶段。

从患病率来说，SPG50是一种超罕见的疾病，全球患儿数量只有约80人，而在加拿大仅有迈克尔一人被报道患有SPG50，很明显现有疗法无法帮到迈克尔。为了拯救自己的孩子，皮罗沃拉基斯夫妇成立了一个“治愈SPG50”（CureSPG50）的基金会，为迈克尔募集到了大量治疗费用，同时加拿大多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children，SickKids）的医生开始全力为迈克尔设计一种可行的治疗方案。

▲从确诊到基因疗法开展期间的时间线（图片来源：参考资料[1]）

幸运的是，SPG50并非没有逆转的可能。它的病因源头AP4M1基因长度并不长，只有1359个碱基对，这让基因疗法有了介入和发挥的可能性。借助腺相关病毒（AAV）载体，医生可以将正确的AP4M1基因输送进迈克尔体内，当AAV进入细胞后会在细胞核内转录和翻译携带的健康AP4M1基因，进而帮助恢复正常的AP4M1蛋白功能。

在2022年，迈克尔参与了以AAV为基础的SPG50基因疗法临床试验，同时他也是这项试验唯一的患者。研究人员将携带正常AP4M1基因的AAV载体注射到了迈克尔的脑脊液中，这些AAV载体会迅速地前往神经细胞发挥作用。

现在，这项1期临床试验的结果已经以“AAV gene therapy for hereditary spastic paraplegia type 50: a phase 1 trial in a single patient”为题，发表在《自然-医学》上。根据论文，研究者注射的AAV达到了1×10¹⁵载体基因组（vg），也是目前通过脑脊液注射的最大病毒载量。由于迈克尔原本缺乏正确的AP4M1蛋白，为了避免突然大量出现的健康蛋白引起免疫反应，研究者还额外给其进行了AP4M1蛋白免疫抑制治疗。

在治疗12个月后，迈克尔并没有展示出严重的不良反应，期间他经历过中性粒细胞减少症和腹痛症状，但都很快地恢复了过来，分析显示他的腹痛症状来自艰难梭菌感染和抗生素副作用。

与此同时，各项评估数据显示迈克尔的各项疾病进展中止了，脑部和脊柱没有炎症变化，大脑萎缩没有进展。此外，迈克尔的疾病症状出现了改善的信号，在治疗前他的下肢痉挛较为严重，仅可以爬行和独自短暂在桌旁站立。

▲基因疗法让迈克尔多个指标得到改善（图片来源：参考资料[1]）