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长期以来，如何让更多癌症患者从免疫检查点阻断疗法（ICB）中受益，是肿瘤免疫治疗领域的一项重大挑战。突变癌细胞的免疫耐受是导致癌症治疗失效的重要原因，大量患者会因此产生对治疗的耐药性。但同样是免疫耐受，对于妊娠期间胎儿的正常细胞来说却是有益的，胎儿的成功发育可以说是离不开这项机制。在两个看似不相关的人体环境中，免疫耐受既是肿瘤进展的推手，也是胎儿发育的关键。这是否意味着，肿瘤微环境和母胎界面可能共享了某些未知的免疫调控机制？在一项发表于《细胞》杂志的最新研究中，密歇根大学邹伟平教授领导的团队（余家力博士和闫一剑博士为共同第一作者）对此进行了探索。研究发现了一个新的“癌-胚”免疫耐受检查点——B7-H4，并且揭示了孕酮促进B7-H4在肿瘤微环境和胎盘中表达的机制。针对这一通路，研究团队也提出了增强ICB疗效的潜在联合治疗策略。“这项研究表明B7-H4作为一个潜在治疗靶点，无论是直接靶向该分子还是靶向其调节轴的关键分子，都可能提高现有免疫疗法的效果，是值得进一步探究的治疗策略，”对于这项突破在癌症治疗中的潜在意义，论文共同第一作者余家力博士介绍道，“此外，我们从不同免疫耐受微环境（包括母胎免疫耐受和肿瘤免疫耐受）中鉴定出共通的免疫耐受机制，能够帮助我们更深入地理解肿瘤免疫逃逸机制，或许可以提供新的治疗靶点。”在这项研究中，研究团队从免疫学的角度提出“癌-胚”免疫耐受的概念。他们首先交叉分析了来自人类肿瘤微环境和胎盘的单细胞RNA测序数据集，评估了主要组织相容性复合体、免疫检查点蛋白B7家族等分子的表达模式。结果，B7家族成员B7-H4（VTCN1）脱颖而出——既是肿瘤微环境中肿瘤细胞表达评分最高的基因，在胎盘滋养层细胞中的表达评分也排在第二。此前已有研究发现，B7-H4是一种在多种肿瘤中过度表达的细胞表面蛋白，具有抑制T细胞功能的作用，但其在不同环境中的免疫作用尚有待进一步研究。发现了B7-H4的特殊之处后，邹伟平教授团队在进一步的分析中发现，B7-H4在不同癌症类型中也表现出明显的特征——它们在乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中的转录水平最高。考虑到B7-H4介导肿瘤微环境中的免疫抑制，并且在源于女性生殖器官的癌症类型中高度表达，因此研究团队推测，B7-H4是一个潜在的“癌-胚”免疫耐受检查点。▲研究表明B7-H4是潜在的“癌-胚”免疫耐受检查点（图片来源：参考资料[1]）B7-H4在母胎免疫耐受中的免疫作用也有了新发现。研究团队进行了多种不同背景小鼠组合来建立妊娠模型，并且利用了胚胎移植技术，结果表明B7-H4确实促进母胎免疫耐受，B7-H4的表达通过抑制CD8+ T细胞来支持母胎免疫耐受。究竟是什么因素调节着B7-H4的表达？由于B7-H4在胎盘和妇科癌症中高度表达，考虑到两者环境的共性，研究团队有了一个猜想：调控B7-H4的，或许是某种雌性激素。沿着这条线索，研究团队检验了人类乳腺癌细胞对不同雌性激素的反应，发现只有在使用孕酮（progesterone）时，B7-H4蛋白的表达才会显著增加。孕酮受体激动剂可以促进B7-H4表达；相反，孕酮受体拮抗剂米非司酮（RU486）则会消除孕酮对B7-H4表达的影响。更多的细胞系实验表明，孕酮不仅促进了人类乳腺癌、卵巢癌细胞的B7-H4表达，在人类滋养层细胞中也起到同样的作用。根据上述实验，孕酮促进了肿瘤和胎盘中B7-H4的表达。不过，孕酮在肿瘤进展中的作用，以及与B7-H4的潜在联系尚不清楚。研究团队猜想，孕酮通过调控 B7-H4 表达来促进癌症免疫逃避。为了验证这一猜想，作者利用乳腺癌小鼠模型展开了实验。加入孕酮后，小鼠的乳腺癌发病率上升、肿瘤进展加速；此外，相较于正常小鼠，B7-H4敲除小鼠的肿瘤进展更慢，生存期也更长。这一结果说明，孕酮和 B7-H4 共同作用，促进乳腺肿瘤的发生与进展。那么更进一步，B7-H4在肿瘤免疫中发挥了怎样的作用？研究团队决定从肿瘤微环境的免疫细胞亚群中找到答案。对比普通肿瘤以及B7-H4敲除肿瘤的微环境后，他们发现两者肿瘤浸润免疫细胞亚群的比例相近，但B7-H4敲除肿瘤中的耗竭型的Tim-3+PD-1+CD8+ T细胞较少，活化的CD8+ T细胞更多。进一步的实验表明，与其在妊娠期的免疫耐受作用一致，B7-H4通过抑制T细胞的功能进而促进乳腺癌进展。▲B7-H4表达通过抑制CD8+ T细胞促进乳腺癌进展（图片来源：参考资料[1]）尽管研究结果表明B7-H4促进肿瘤进展，不过由于目前B7-H4的受体尚未被鉴定，并缺少研究B7-H4免疫抑制作用的完善模型，因此直接靶向 B7-H4的药物临床研发面临着诸多障碍。在最新研究中，作者找出了孕酮调节B7-H4表达的通路，进而为B7-H4+癌症（尤其是乳腺癌及妇科癌症）的治疗提供了新的策略。表观遗传分析及一系列实验表明，孕酮通过孕酮受体（PR）-组蛋白乙酰转移酶（P300） -溴结构域蛋白4（BRD4）轴促进B7-H4的表达。因此，研究最后靶向这条调控轴，找到了两条增强ICB疗效的联合疗法：- 前面提到的孕酮受体拮抗剂米非司酮（RU486），或是抗PD-L1单独使用时，均对肿瘤进展产生较弱的抑制作用；但当RU486与抗PD-L1组合时，肿瘤抑制作用得到了增强，小鼠的生存期也得到延长。
- 使用高选择性BRD4降解剂（BD-9136）与抗 PD-L1组合使用时，对肿瘤生长的抑制作用同样得到增强。
▲通过靶向B7-H4调控轴，研究找到了增强ICB疗效的新策略（图片来源：参考资料[1]）综上，这些实验结果说明，通过孕酮受体拮抗剂或BRD4降解剂靶向B7-H4调控轴，可以增强ICB在B7-H4+乳腺癌模型中的治疗效果。共同第一作者闫一剑博士表示，靶向PR-P300-BRD4这一调节轴，从科学的角度和从转化的角度都有重要意义：“在科学上，B7-H4在一些类型的肿瘤中是重要的免疫检查点分子，靶向其调节轴及联合疗法能够下调B7-H4表达、解除B7-H4所介导的免疫抑制、促进抗肿瘤反应，这从原则上说明该调节轴的重要性且是合理的治疗靶点。从转化的角度，RU486是临床上使用的药物，BD-9136是开发中的临床前药物（同一类型的药物也有诸多候选在进行临床试验），它们本身具有临床潜力。当然，最终是否有效，还需要通过具体临床试验来得出结论。”邹伟平教授表示，目前仍有一系列问题有待进一步研究。例如这项结果发现B7-H4的缺失会导致小鼠模型中CD8+ T细胞依赖的不良妊娠结局，但是导致不良妊娠结局的具体细胞与分子机制尚不明确。另外，研究团队在患者样本中检测到B7-H4在滋养层细胞的表达，且B7-H4+细胞确实和CD8+ T细胞相互作用，但由于伦理和研究模型的限制，尚缺乏该相互作用促进人体母胎免疫耐受的证据。此外，对于更多可能参与“癌-胚”免疫耐受的分子的功能，研究团队也将开展进一步的探索。[1] J.L. Yu, Y.J. Yan, et al., Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.06.012本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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