乳糖不耐受人群多喝牛奶，可降低2型糖尿病风险？|《自然-代谢》

Nature Portfolio2024年07月20日约 7 分钟

原文作者：Sheridan H. Littleton & Struan F. A. Grant

LCT 基因座上的基因型决定了乳糖酶的表达，而且在不同人群中差异非常明显。奶摄入量会因不同祖先而对2型糖尿病风险的病因学产生不同影响。
在《自然-代谢》上，Luo等人描述了 增加奶摄入量如何改变肠道细菌丰度和循环代谢物，从而降低乳糖酶缺乏者罹患2型糖尿病的风险。 人类在过去几千年中的全球迁徙，以及对乳制品动物的驯化，其影响反映在个体表达乳糖酶的能力上——乳糖酶是消化奶的关键酶 [1] 。 几十年来，人类学家对农耕发展与人类迁徙之间的关系进行了广泛研究，因此乳糖酶基因（ LCT ）日益成为研究的重点。事实上，现在已经确定，基因变异体rs4988235是决定个体成年后是否会继续表达乳糖酶（既乳糖酶持久性）的特定因果变异，从而使人们更容易食用乳制品。人们越来越好奇这样一个关键位点如何影响疾病状况，尤其是代谢健康。
健康饮食（通常包括奶和奶制品）是预防和控制2型糖尿病（T2D）的关键。而2型糖尿病已成为一个主要的社会负担。 T2D是目前最常见的糖尿病形式，其发病率在全球范围内不断上升 [2] 。目前已证实，奶摄入量受 LCT 的单核苷酸多态性（SNP） rs4988235的基因型影响：AA或AG基因型的人表达乳糖酶以帮助消化奶制品，而GG基因型的人成年后缺乏乳糖酶，因此容易出现乳糖不耐症 [3] 。
乳糖酶持久性在某些祖先人群中比在其他人群中更为常见。例如，乳糖酶持久性存在的频率在东亚人群中低至5%，而在欧洲人群中则高达近100% [1] 。以往的研究表明， 在东亚人群中，奶摄入量增加与T2D风险的降低有关，而这一相关中立甚至风险增加则出现在白人为主的人群中，其乳糖酶的表达更为普遍 [4,5] 。 在不同人群中奶摄入量与T2D风险之间的关系存在差异，可部分由 LCT 基因型的差异来解释。这种关联的可能机制涉及饮食、微生物组和循环代谢物之间的相互作用。
在《自然-代谢》上，Luo等人利用“西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究” （HCHS/SOL）的数据，研究了rs4988235基因型和奶摄入在T2D风险中的潜在相互作用 [6]（图1）。鉴于该基因位点尚未专门针对西班牙裔人群的奶摄入量进行过检测，作者首先通过全基因组关联研究（GWAS）验证了 rs4988235基因型确实与HCHS/SOL队列中的奶摄入量密切相关。他们接着观察到，关键的是，在HCHS/SOL数据集和更大的英国生物库资源中，较高的奶摄入量与较低的T2D风险显著相关，但仅限于乳糖酶缺乏的个体。 在乳糖酶缺乏的人群中，较高的奶摄入量也与有利的血糖和代谢特征有更密切的关系。 我们还对一系列潜在的混杂因素进行了额外的分析，以确保并验证其结果不受其他膳食因素的影响，也不因为乳糖酶表达者和乳糖酶缺乏者之间奶摄入量的差异而受到影响。

rs4988235基因型调节乳糖酶的表达：基因型为AA和AG的个体会出现乳糖酶持久性，而基因型为GG的个体成年后会出现乳糖酶缺乏症。乳糖酶缺乏者如果饮用较多的奶，其微生物群中的双歧杆菌种类会增多，普雷沃氏菌种类减少，血清中的吲哚丙酸盐和β-隐黄素水平升高，血清中的支链氨基酸（AA）和胆汁酸水平降低，同时患T2D的风险也会降低。

为了探索所观察到的乳糖酶缺乏者中奶摄入量增加与T2D患病风险降低之间关系的可能机制，作者检测了每组个体中与奶摄入量呈正相关的肠道细菌种类和血清代谢物。在乳糖酶缺乏的人群中，随着奶摄入量的增加，双歧杆菌的数量增加，普雷沃氏菌的数量则减少。双歧杆菌可能在乳糖降解中发挥作用，而且发现双歧杆菌与有利的代谢特征相关，而与 LCT 基因型无关。作者随后发现，乳糖酶缺乏者的代谢物随奶摄入量的增加而增加（如β-隐黄素和吲哚丙酸盐），这与T2D风险的降低有关。相反，在乳糖酶缺乏的人群中，与奶摄入量呈负相关的代谢物（如支链氨基酸代谢物和胆汁酸）水平越高，患T2D的风险就越高。胆汁酸此前被认为与代谢调节有关，并受到肠道中双歧杆菌的调节，可能有利于宿主的葡萄糖代谢 [7] 。此外，作者对随奶摄入量变化的三种代谢物（γ-谷氨酰苏氨酸、γ-谷氨酰缬氨酸和神经酰胺（d18:1/18:0））的数据表明，它们与T2D有因果关系。
总之，这项研究表明，在西班牙裔/拉美裔成年人群中， LCT 基因型会影响奶摄入量和T2D风险的关系，其中只有乳糖酶缺乏者的奶摄入量越高，T2D风险越低。利用英国生物信息库进行的重复工作进一步证实了这一观察结果。这种相关关系的可能机制是，乳糖酶缺乏者的肠道微生物群组成存在差异，从而对与T2D相关的循环代谢物产生有利影响。 这些观察结果进一步明确了奶摄入量与2型糖尿病风险之间的关系。 作者认为，奶摄入量对乳糖酶缺乏者患T2D风险的有利影响是由胆汁酸和支链氨基酸、谷氨酰氨基酸和色氨酸分解代谢产生的代谢物以及肠道微生物群的影响介导的。
今后需要进一步全面验证与 LCT 基因型、奶摄入和此类代谢物相关的微生物群之间的直接关系。事实上，虽然作者指出了代谢物的因果关系，但仍需要确定这些因素是如何从机理上直接影响T2D的发病机制的。此外， 除了增进我们对T2D的了解外，深入了解微生物组的作用也为揭示潜在的新型治疗途径带来了巨大希望。 例如，补充有益的双歧杆菌已被证明能减少肥胖妇女体内的支链氨基酸 [8] ，益生菌也可能降低患T2D的风险。该发现也有可能用于诊断；微生物组和代谢组中的这种特定变化仍有待利用，以确定预测T2D发病风险的关键特征。此外，当我们将这种模式置于基因型的背景下时--这可能超越 LCT 基因座本身，纳入T2D [9] 和相关性状的GWAS基因座分析 [10,11] —还可以改进这种方法，在疾病治疗的背景下推动个性化医疗的前景。因此， 古代全球人口迁移的影响现在大有希望揭示现代健康问题。
《自然-代谢》

代谢研究领域发展蓬勃，原因在于对于了解代谢通路如何影响诸如肥胖症和糖尿病等具有重大社会影响的疾病存在迫切需求。通过发表顶级研究并促进思想交流，《自然-代谢》对于涉足新陈代谢研究领域的研究人员而言必不可少。

2023影响因子：18.9

https://www.nature.com/nbt/

1.Ségurel, L. & Bon, C. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 18 , 297–319 (2017).
2.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 10th edn, https://www.diabetesatlas.org (IDF, 2021). 3.Ding, M. et al. BMJ 356 , j1000 (2017). 4.Alvarez-Bueno, C. et al. Adv. Nutr. 10 , S154–S163 (2019). Suppl. 2. 5.Gijsbers, L. et al. Am. J. Clin. Nutr. 103 , 1111–1124 (2016). 6.Luo, K. et al. Nat. Metab. https://doi.org/10.1038/s42255-023-00961-1 (2024). 7.Dawson, P. A. & Karpen, S. J. J. Lipid Res. 56 , 1085–1099 (2015). 8.Crovesy, L., El-Bacha, T. & Rosado, E. L. Food Funct. 12 , 2161–2170 (2021). 9.Mahajan, A. et al. Nat. Genet. 54 , 560–572 (2022). 10.Yengo, L. et al. Hum. Mol. Genet. 27 , 3641–3649 (2018). 11.Vujkovic, M. et al. Nat. Genet. 54 , 761–771 (2022).
原文Metabolic links among milk, genes and gut标题发表在2024年1月22日《自然-代谢》的News & Views 版块上

© Nature Metabolism Doi：10.1038/s42255-023-00958-w

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