诺奖得主考里科的艰难时刻，多少科研人曾感同身受？
赛
赛先生约 12 分钟
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编者的话： 在科学家的职业上，来自匈牙利的移民卡塔琳·考里科（Katalin Karikó ）遭遇的严峻挑战，不是来自于科学本身，而是复杂的资助制度对于有价值的研究的忽视，以及当前的评价体制，将发表更多文章或第一个发表文章，与发表真正高质量的科学混为一谈。 在宾夕法尼亚大学兢兢业业，她全身心地投入到mRNA的研究，但20余年未能获得终身教职，被大学行政人员评价为“不具备教授的素质”。甚至在57岁时，她被行政主管“请”到一个根本无法开展RNA实验的小房间，之前的实验物品被当做垃圾随意处理。 但是，她从来没有放弃自己的科研事业，也不会为追求科研的速度或第一个发表的压力，而降低对科研质量的追求。 在COVID-19大流行之后，当考里科与合作者德鲁·韦斯曼2005年发表的一篇具有里程碑意义的论文才得到世界的重视，而在此之前，这篇论文论文几乎没有引起任何关注。 当好科学计划（Good Science Project）执行主任斯图尔特·巴克（StuartBuck）在美国医疗健康网站STAT上撰文，提出：现在回过头去看，很容易明白考里科工作的价值。但是，我们如何才能找到现在，今天，正在做着重要工作却不被外界知晓的人呢？我们如何帮助这些研究工作获得资助？巴克说，考里科不会是唯一一个拥有具备潜力的想法的人。 “对，这才是关键。当然不止我一个。”考里科在其自传《突破》中写道。“ 我希望这本讲述我与mRNA的故事的书也能传达一两条信息。” “我的第一条信息是：我们可以做得更好。我相信我们可以改善学术研究机构的科学研究方式。一方面，我们应该在声望标志（职称、发表记录、被引用量、拨款、委员会任命、礼仪、每净平方英尺美元）和高质量科学本身之间设定更清晰的区别。我们常常将二者混为一谈，就好像它们是同一回事一样。但一个人并不因为发表的文章更多或者第一个发表就一定是更好的科学家。也许她之所以不愿马上发表，是因为她想确认自己的数据。与之类似，被引用量可能与论文的价值关系不大，而与外部事件的关系更大。 我们还可以扩大衡量科学家的标准。大多数机构首先通过资助经费来定义科学家的价值。但大多数资助都要求研究人员非常详细地规划他们将做什么工作，他们可能会做出什么发现。而我认为，科学最好的方面在于提出问题，探究新事物，无论这将把你带到何方。它要求你走进未知——未知才是重点！ 最后，我们还应该更坦率地讨论金钱对学术研究人员的影响及其意涵。金钱在大学环境中很重要，就像在工业界中很重要一样。但根据我的经验，学术界非常独特，会因此忽略一个好想法。” “另一条信息是：COVID-19疫苗为mRNA的实际应用打开了大门，但这并不是终点。科学家们正在研究mRNA在治疗多种癌症、囊性纤维化和罕见代谢性疾病，在开发针对一些最令人烦恼的传染病的疫苗方面的潜力。我认为，接下来的十年，我们将看到新的mRNA疗法和疫苗的爆炸式增长。 我会比任何人都更密切关注。” 以下内容摘自 卡塔琳·考里科的最新个人自传《突破》。让我们一起跟随考里科的视角，直面科研机制中的那些问题与挑战。希望考里科的经历，更够让科研管理者和决策们意识到，如何能够更好地支持有价值的科学、有潜力的研究者。
宾大做心脏移植手术。有时，埃利奥特 （考里科在宾大的第一个实验室的负责人） 会在半夜里接到电话：等这个心脏移植手术完成后，你想要把患病的心脏带到你的实验室吗？他总是说想要。 所以，他会在凌晨3点开始工作，从外科医生那里带回一颗用冰包裹的完整的人类心脏。他会将心脏带到实验室，并开始用温热的液体冲洗，以便收集细胞，用于我们的实验。有一次，凌晨4点左右，当他独自待在实验室时，他手中的心脏开始反射性地跳动，就像恐怖故事中的场景一样。 有时，科学是一个从匈牙利牛屠宰场运到实验室的大脑；有时，在一个寂静的夜晚，是一颗在你的手中跳动着的人类心脏。在更常见的情形下，科学是一个接着一个的实验，一次一个实验。 我将在埃利奥特的实验室里做数千次实验。也许这听起来很多，但你必须了解科学是如何运作的。 尽管单个实验是研究过程中最小的单元，但它本身还算不上研究。在科学领域，你的首要目标是形成和检验假设；要做到这一点，你需要的不是单个实验的结果，而是大量实验的结果。你需要对每个实验进行多次不同的操作，每次仅更改一个变量。对于每个实验，你还需要一个对照组，其中所有变量都不更改，这样你就有了一个参照点。 有时，当实验没有给出我预期的结果时，我会瞥一眼挂在墙上的达·芬奇名言：实验（结果）永远不会出错，出错的只是你的预期。一个实验可能看起来失败了，但这只是因为你的假设是错误的，或者做实验时犯了错。除非你做了很多不同的实验，每次都调整一点东西，否则你不可能知道正确答案。 现在，想象一下，你正在使用全新的工具、全新的试剂，你还不知道这些要素在不同实验条件下的表现如何，这意味着要做更多的实验。你实际上是在验证新的技术，同时进行自己的研究。每次混合新试剂时，我都会对其进行测试，以消除任何潜在的错误。 我可以这么讲：我的实验总是经过深思熟虑的。我考虑了潜在的结果并设计了每个实验，以产生最有价值的信息。我会有很多对照组。我做出调整，而后再次进行实验。我总是坚持怀疑自己的结果，直到毫无疑问为止。如果碰到了技术上的错误，我会创建新的科学实验计划来避免这一错误的重复出现。 然而，这种程度的细致，也意味着要抵制学术研究的一些压力和激励措施。 学术研究竞争激烈，充满难以形容的压力。当然，你会面临压力，要脱颖而出，要出名——要发表论文，要让别人引用你的论文。但压力远不止于此。一方面，存在资金问题。虽然大学通常会支付人文、艺术和社会科学专业教授的工资，但医学研究领域的科学家需要自己给自己付工资。有时，他们通过临床工作来实现这一目标；其他人（以及为他们工作的每个人）的工资则来自外部的资助，其中一些来自私人基金，但主要还是来自政府拨款，也就是纳税人的钱。 即使你获得了资助，也不是所有的钱都用于你的研究。大学会按一定比例提成，作为大学的运营费用，这将占你的资助的50%到65%，有时更多。 财务压力巨大，由此带来了另一种紧迫感：要出研究成果——越多越好，越快越好，虽然质量不一定很好；要第一个发表，而不是研究做得最缜密。 资金压力也会决定研究的性质。巨大的压力会促使你去做那些能够为你提供所需资金的研究——换句话说，去做那些已经得到关注和资金的研究。那不一定是突破所在，也不是最需要的地方。也就是说，争取资助可能会让非常好的想 法完全被忽视。 但我总是那么固执。当面临要求我产出更多更快的研究成果的压力时，我只会更加坚定精心设计实验的决心。我必须让自己的工作结果具有真实性和完整性。 我发表论文的速度比别人慢。我不想让我的科学论文仓促完成。我不愿急于发表，以免科学文献被不确定的结果污染。重要的是，我的实验结果不仅清晰透彻，完全令人信服，而且可以被重复。 埃利奥特看到了这一点。他似乎很欣赏我的认真态度，而且从不催我走得比我设想的更快。他信任我，因为他也很正直。 至于去做容易获得资助的研究，嗯，我绝对不做。 …… 在我受聘之初，埃利奥特打包票说，团队会为我的工作寻求资助。他擅长申请经费，而他的实验室也获得了大量资金，包括来自美国心脏协会、国立卫生研究院和私人投资者的资金。他乐观地认为，我的mRNA研究会吸引资助者，我也一样。 那些日子里，我一直在写申请材料。我会把材料带回家，彻夜修改。苏珊（ 考里科的女儿） 在做作业，贝拉 （考里科的丈夫） 则在安装新的厨房管道或搭建新的书架。当他们都已入睡时，我还在继续工作。我们小区的灯光会渐次熄灭，只有我桌上的灯还在亮着。我仍在精进英语，所以这些研究计划书花了我很多时间。 埃利奥特一直在帮忙：他审阅我的申请书，调整我的语法或帮我重整结构，让行文更有吸引力。他解释说，资助方想看到的是你向他们推销一个项目。你必须向他们展示足够多的数据，让他们愿意资助，但数据又不能太多，那会让他们觉得你已经完成了研究。他们想要看到抱负，但又不乏务实精神。这是一种微妙的平衡。埃利奥特明白这种平衡，他也让我明白了这一点。 但仍无济于事。 我每个月至少写一份经费申请书，这样的状态持续了两年。我向私人组织和政府机构以及宾大研究基金会提交了研究计划，但没有一次获得通过。拒绝我的总是同一个理由的不同变体： 我们已经完成了对研究计划的审阅，很遗憾无法为你的计划提供经费……
实用性有限…… 关于该研究项目的实验方法是否有实用价值，存在疑问…… 存在mRNA稳定性的问题…… 我很遗憾我们不能…… 我很遗憾我们不会…… 我希望你能够找到其他资金…… 我仔细阅读拒信，试图从中学习并有所改进，但拒信仍纷至沓来。由于在经费申请方面连连碰壁，我们开始接触私人投资者。1994年，我在宾大工作了近五年后，埃利奥特和我前往新泽西州普林斯顿，在那里，我们向一家投资公司寻求支持。会议进行得很顺利——事实上，非常棒。一队穿着昂贵西装、打着丝质领带的男士认真地听我们讲，提出了很好的问题，并热情地与我们握手。他们说会给我们钱——我认为他们承诺了七万美元。埃利奥特和我回到费城，相信我的工作终于得到了资助。 然后……就没有下文了。我们再也没有收到这些投资者的消息。他们对我们之后的电话和电邮皆不予理会。据我所知，“鬼影”这个词当时还不存在，但他们确实这么做了。他们消失不见了。（如今，我有时会想到那些投资者，我想知道他们是否在自责。很显然，那本来会是他们花过的最值得的七万美元。） 总之，我的mRNA项目从来没有得到过一分钱资助。正如你想象得到的那样，这在宾大不太行得通。 那些年，似乎对每个人来说都很难。心脏病科的人员流动极为频繁—有些人可能会称之为大规模让人才流失。事实上，没过多久，整个系就大变样了。 幸运的是，埃利奥特是少数留下来的人之一。在他的实验室里，我每天都在学习。我正在为知识体系做出贡献，正在探求一些我确信有用的东西……终有一天会对什么人有用，哪怕可能只是微小的用处，哪怕在我的有生之年不一定会发生。我很乐意在这里一直待下去。 1995年1月，医生在我的乳房里发现了两个肿块，怀疑是肿瘤。医生试图进行活检，但肿块钙化过度。这是个坏消息，意味着我必须直接接受肿块切除手术。（幸运的是，肿块是良性的。）我和贝拉一起开车去手术室，手术结束后，我们回到家，我继续修改那些没有通过的经费申请书。 在我被确诊后不久，贝拉收到了一封信。到了更新他的证件的时候了，他可以在美国驻匈牙利大使馆获得绿卡。于是，他回到了匈牙利，住在我姐姐位于布达佩斯的家。我们都认为这将是一次短期旅行。但是，当贝拉从大使馆回到佐卡的公寓时，他沮丧地摇了摇头。 “你当我的大姨姊已经挺久 了，”他说，“那么，我有一个问题：你喜欢我吗？”佐卡滑稽地看了他一眼。“当然……”她略显谨慎地说。“好！”贝拉说，“你喜欢我，那真是太好了，因为看样子我要在这里待上好几个月了。” 显然，获得绿卡的时间比预期要长得多。 距贝拉发现自己被困在布达佩斯没几天，埃利奥特把我叫到他的办公室。埃利奥特比平时更平静，看上去有点痛苦。沉默了好一会儿之后，埃利奥特摇了摇头，告诉我他很抱歉，但他收到了朱迪 （ 埃利奥特的行政主管） 的通知。 我的时间到了。自从我受聘以来，五年过去了，我“非升即走”的时刻到了。从表面上看，很简单：我没有找到钱，没有研究经费，也没有私人资金。我对宾大这个机构的价值显然就是这样评定的：我什么也没有。朱迪主任传达的信息是：我不会被晋升为研究副教授。 我飞速思考着或许可以证明我的价值的所有其他方式：我做了很棒的实验，发表了论文，还有更多论文即将发表；我的同事们一次又一次地找到我，要我帮他们设计实验；与此同时，我正在稳步实现一个伟大的想法，那就是让mRNA有一天可以用于治疗。好吧，这项研究还没有在宾大获得太多关注，但它确实是一个很好的想法。 但和衡量标准比起来，这些并不重要。 “我很抱歉。”埃利奥特说。我可以看出，他是真诚的，他真的感到抱歉。但常春藤盟校这个研究机构比任何一名临床研究人员都重要得多，像我这样的人根本无路可走。我没有升职，所以是时候出局了。 但……如果我不照做会怎样？如果我……留下来呢？这就是我接下来问埃利奥特的问题。我必须离开吗？ 正如我所说的那样，没有人在未获得晋升的情况下留任。对于一名被拒绝晋升但仍留任的前研究助理教授，甚至没有合适的头衔。从来没有人需要这样的头衔。我们正处于未知之地。 毫无疑问，将被降级。但问题还是那个，如果我留下来呢？ 到了2月，我有了一个新头衔：高级研究员。贝拉仍在匈牙利，仍在办理签证相关手续。我们有时会通电话，当我把自己的新头衔告诉他时，他想了一会儿。 “你是说宾大没有人获得过这个头衔？ ” “没有，我想是没有。” 贝拉笑了起来，他的笑声总是让我觉得这个世界一切都还好。“那你就创造了历史！恭喜你！” 我本来想和贝拉多聊一会儿，我太想念他了。但在那个年代，长途电话费特别贵。我们从来都不会聊很久。周围的一切都在提示着他的缺席：房屋装修工程陷入停滞，工具几个月都没有动过。贝拉离开前在重新组装一辆报废的汽车，看到车库地板上散落着所有那些发动机零件，我几乎感到切肤的疼痛。 贝拉不在家的日子里，我尽力陪伴苏珊，平衡着作为一名全职科学家和一名单亲家长的需求。我做了能做的一切。 我听她练习萨克斯管——她在学校加入了一个爵士乐队，开始演奏真正的曲子了。在经历了所有那些音阶练习之后，这是一种解脱。我在她结束篮球训练时去接她，为她的比赛欢呼。（有时我声音太大，她忍不住在中场瞪我一眼。）我辅导她做家庭作业。 但贝拉离我这么远，我比平时更清楚自己没有选择。
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