一年只需两针，临床试验零感染：长效HIV疗法登《新英格兰医学杂志》
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学术经纬约 6 分钟▎药明 康德内容团队编辑
吉利德科学（Gilead Sciences）日前公布了其关键3期PURPOSE 1试验的中期分析详细结果。 该公司每半年注射一次的艾滋病毒（HIV）衣壳抑制剂lenacapavir在女性中的HIV预防用途上显示出100%的有效性 ，相比于 每日一次口服疗法以及 HIV的背景发病率皆表现出显著的优效性。据此积极结果，独立数据监测委员会建议吉利德提早解盲，并提供所有受试者开放标签的lenacapavir。根据新闻稿， 如果获批，lenacapavir将成为首款每年仅需使用两次的HIV暴露前预防（PrEP）疗法。 该试验的详细结果也同步刊登于《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）当中。
全球每年新增 约 130 万 艾滋病毒 感染病例。 近年来研究发现，在未受到感染时服用抗病毒药物，可以降低 艾滋 病毒感染的风险。 这种预防 艾滋病 毒 感染的疗法称为 PrEP 疗法。 首款获批的艾滋病 PrEP 药物是每日口服 的 Truvada （ F/TDF ） ，如果 按 指示 服用， 预防艾滋病的 效果显著。 自 2012 年美国 FDA 首次批准 F/TDF 以来，估计已有 600 多万人 使用 PrEP 。 然而， 全球女性对PrEP的接受度、依从性和持久性仍然有限，凸显了开发创新PrEP药物的必要性。
这次所公布的 PURPOSE 1 是一项双盲、随机 3 期研究 。 共有 5338 位 16-25 岁的一般女性和青春期女孩 入组，受试者在入组前皆受检测为 HIV 阴性。 受试 者按 2：2：1 的比例 ， 分别接受半年一次的 lenacapavir 皮下 注射、 每日 一次 口服 抗病毒疗法 Descovy （ F/TAF ） 或 与每日一次口服 F/TDF 。 所有受试者并在试验中同时接受相应的安慰剂皮下注射或口服治疗。 由于考虑到在这种情况下使用安慰剂的道德伦理问题，试验还包括未注册的筛查者作为无 PrEP 观察组。
中期分析预定为当50%随机分配的受试者完成至少52周的随访时进行（临床数据截止日期为2024年5月28日，实验室数据截止日期为2024年5月29日）。结果显示， 在5338名受试者中，观察到55例新发HIV感染。其中lenacapavir组 （n=2134）中没有受试者感染 （0/100人年；95% CI：0.00-0.19） ， F/TAF 组 （ n= 2136 ） 中有 39 例感染（ 2.02/100 人年； 95% CI ： 1.44-2.76 ）， F/TDF 组 （ n= 1068 ）中有 16 例感染（ 1.69/100 人年； 95% CI ： 0.96-2.74 ）。 在筛查 群体 （ n= 8094 ）中的 HIV 背景发病率 则 为 2.41/100 人年（ 95% CI ： 1.82-3.19 ）。
▲L enacapavir组受试者的HIV感染率为零（图片来源：参考资料[2]）
Lenacapavir组的HIV感染率显著低于背景HIV感染率（ 感染 率比=0.00；95% CI：0.00-0.04；P<0.001），也低于 F/TDF 组的HIV感染率（感染率比=0.00；95% CI：0.00-0.10；P<0.001）。 F/TAF 组的 HIV 感染 率与背景 HIV 感染 率没有显著差异（ 感染 率比 = 0.84 ； 95% CI ： 0.55-1.28 ； P=0.21 ），而且 F/TAF 组和 F/TDF 组之间的 HIV 感染 率也没有显著差异（ 感染 率比 = 1.20 ； 95% CI ： 0.67-2.14 ）。根据试验方案，由于PURPOSE 1在中期分析时达到主要终点，即lenacapavir相比于背景HIV发病率和每日一次口服 F/TDF 具有优效性， 独立数据监测委员会建议吉利德停止试验的双盲阶段，并向所有受试者提供开放标签的lenacapavir。 截至7月23日，已有超过840名试验参与者选择转用lenacapavir。
患者依从性分析显示lenacapavir注射的高依从性和持续性。 所有组别的 注射依从性皆很高，无论是注射l enacapavir或是安慰剂，91.5%的受试者在第26周按时注射，92.8%的受试者在一年时按时注射。所有队列的按时注射率相似，无论是接受lenacapavir还是安慰剂注射。相比之下， 通过检测部分受试者血液中的药物水平发现，每日一次口服 F/TAF 和 F/TDF 的依从性差且随着时间的推移而下降。 在试验中受试者对每日一次口服PrEP药物的低依从性水平与过往研究中所观察到的一致。值得一提的是，在病例对照分析中， F/TAF 的艾滋病毒保护性与受试者的服药依从性密切相关。
▲接受每日一次口服疗法患者的服药依从性低 （图片来源：参考资料[2]）
安全性方面， lenacapavir 、 F/TAF 和 F/TDF 通常耐受性良好 ， 未发现 新的 安全问题。 L enacapavir 组中 2.8% （ n=59 ）的 受试 者报告了严重不良事件（ SAEs ）， F/TAF 组为 4.0% （ n=85 ）， F/TDF 组为 3.3% （ n=35 ）。 各 队列 间的不良事件频率相似。
Lenacapavir（商品名Sunlenca）是一种“first-in-class”长效HIV衣壳抑制剂，可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸，在HIV-1生命周期的多个阶段发挥作用。 Lenacapavir在2019年5月获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的重度经治HIV-1感染者。之前一项 2/3期试验 表明，lenacapavir让患者有望只需每隔6个月接受一次注射，就可以维持它的效力。
吉利德 预计将在2024年底或2025年初 公布PURPOSE计划的另一关键性试验PURPOSE 2的结果，该试验评估每半年一次的lenacapavir用于具有不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果。 如果PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果均为积极，lenacapavir作为HIV PrEP疗法的监管申请将包括这两个试验的结果 ，以确保lenacapavir能够获批用于最需要额外HIV预防选择的多种群体。
PURPOSE 1试验的结果将引发一系列科学问题， 包含 新出现病毒是否会对 lenacapavir耐药 ？以及这些数据是否能潜在应用于其他高危艾滋病毒感染群体当中？此外，新闻稿指出， PURPOSE 1是首个包括孕妇和青少年在内的成人HIV预防关键性试验。因此lenacapavir在妊娠期中的安全性将会是一个需要优先评估的事项。 虽然有许多问题仍待研究人员回答，然而lenacapavir在预防病毒感染出色的有效性着实是是艾滋病预防领域的一大进步，让我们为参与药物开发的科学家、医护人员与受试者喝彩！
参考资料： [1] Full Efficacy and Safety Results for Gilead Investigational Twice-Yearly Lenacapavir for HIV Prevention Presented at AIDS 2024. Retrieved July 24, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240724232867/en [2] Bekker, Linda-Gail et al. “Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women.” The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2407001. 24 Jul. 2024, DOI:10.1056/NEJMoa2407001 [3] Rochelle P. Walensky et al. “The Real PURPOSE of PrEP — Effectiveness, Not Efficacy” The New England journal of medicine, 24 Jul. 2024, DOI: 10.1056/NEJMe2408591 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。