追寻持久的免疫攻势，让治愈癌症成为可能
Nature Portfolio约 4 分钟通过将肿瘤视为复杂的“器官”，科学家们可能已找到能使其遭到免疫系统追杀的化合物。
多年来，来自中国的杨顿一直对癌症躲避人体强大免疫系统的能力感到困惑。多亏了视角的转变，杨顿现在认为，他的团队可能已经发现了一条路径去绕过癌症的这种适应性。
位于成都的生物技术公司安泰康赛的首席执行官杨顿指出：“肿瘤的定义正日益从单纯的肿瘤细胞聚集演变为一个复杂的器官样结构。”
通过这种不同的视角，杨顿的团队在动物实验中发现了一种可以抑制癌细胞生长并产生持久抗肿瘤免疫反应的潜在方法。
研发团队在这项尚未经过同行评审的研究中使用了移植到小鼠体内的人类癌细胞株及小鼠癌细胞株，并已在美国圣地亚哥举行的2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布了该研究成果 1 。
T细胞和NK细胞（蓝色）是人体先天免疫系统的重要组成部分。图中描绘的是NK细胞正在攻击一个癌细胞。
“不可成药”的靶点
癌症的特征是不受控制地增殖，这促使研究人员研究细胞分裂或有丝分裂，以寻找阻止其生长的线索。
但迄今为止，抑制有丝分裂调节因子的策略收效甚微。杨顿介绍说，在涉及十来种分子靶点的250多项人体临床试验中，至今尚未取得任何重大进展 2 。
杨顿的团队转而关注“不可成药”的MYC癌基因，它产生一种可诱发细胞癌变的蛋白质。1983年，美国加州大学的诺贝尔奖得主迈克尔·毕晓普（J Michael Bishop）及其团队首次克隆了MYC癌基因，杨顿于2000年加入该团队。MYC位于于细胞核深处，因此抗体药物较难触及。此外，由于它是一个重要的转录因子，而且缺乏适合小分子化合物结合的口袋，因此很难利用小分子药物对其进行靶向性的功能抑制。
杨顿的团队没有尝试使MYC失活，而是采取了一种间接的方法。在动物实验中，团队借助各种化学物质攻击癌细胞，寻找有用的化合物——不仅能特异性杀死带有大量MYC蛋白的细胞，且能激发周围组织产生强烈抗癌免疫反应。
杨顿介绍说，在这一过程中，由安泰康赛自主建立的通用新型支架药物片段（GUNS-DF）库发挥了核心作用。杨顿的团队在GUNS-DF库的分子中发现了一系列很有前景的化合物 3 。
在发现化合物对癌细胞有理想效果时，研发团队还探索了它们的机制，从而发现了有丝分裂分子动力蛋白 2 （MKLP2）在MYC控制有丝分裂过程中所起的作用 1 。由此，研究人员开始寻找能使MKLP2失活的化合物。
削弱癌细胞 杨顿说：“结合GUNS-DF库，我们在合成了不到400个化合物后，成功开发了一种新的候选药物JMBI-001，与传统的高通量筛选方法相比，这大大减少了工作量。”
杨顿的团队在AACR年会以墙报形式（见https:// go.nature.com/3XsMc5J/）报告了他们的发现，即JMBI-001显然能使MKLP2失活。杨顿称，JMBI-001对MYC基因高表达肿瘤细胞尤其具有攻击性，因为它会与MYC构成“合成致死”关系，即两个基因的突变共同导致细胞死亡。
这位科学家说，这种疗法是一个潜在的突破，因为它针对与众不同的靶点，以及它引起的MYC特异性诱导免疫原性细胞的死亡，有望使MYC和有丝分裂同时被药物攻击。
除了JMBI-001，安泰康赛生物科技公司还发现了一类新化合物4。杨顿希望，这些化合物能够降低细胞中的MYC表达水平，帮助免疫系统的其他组成部分。公司的科学顾问委员会汇聚了包括毕晓普在内的顶级癌症研究人员，这使得杨顿对将候选药物推向市场充满了信心。
“这是一段充满风险与未知的旅程，然而，它的回报在于能够为癌症患者带来新的治疗希望。”
参考文献
1. Zhang, T. et al., Cancer Res. 84 , abstr. 5802 (2024). 2. Novais, P. et al. Pharmaceutics 13 (7), 1011 (2021). 3. Gang, L. et al. EJMECH 245 (1), 114904 (2023). 4. Huang, J. et al. EJMCR 11 . 100145 (2024). This advertisement feature is produced by Nature Research Custom Media for Anticancer Bioscience . The advertiser retains sole responsibility for content.本篇内容由自然科研定制推广团队为本机构撰写，广告客户对内容负全责。
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