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室管膜瘤是第三常见的儿科脑肿瘤类型，这种侵袭性的肿瘤对化疗耐药，目前仍然缺乏肿瘤特异性的治疗方案。导致室管膜瘤患者生存率低的一个重要原因是，科学界对于这类疾病的认识仍然不足。在一项近日发表于《自然》的研究中，由贝勒医学院和圣裘德儿童研究医院领导的研究团队揭示了调控室管膜瘤生长的肿瘤-神经元相互作用，为这类致命脑瘤的治疗提供了重要线索。肿瘤和神经元之间的双向交流是驱动恶性肿瘤的一个关键因素，另一方面，表观遗传失调是癌症的另一个标志性特征。科学家们知道，室管膜瘤的发生依赖于表观遗传重构，但在肿瘤进展过程中，这些表观遗传机制如何与外源性神经元信号交互尚不清楚。在新研究中，为了研究神经元活动在室管膜瘤生长中的潜在作用，作者开发了一种研究这种罕见儿科脑瘤的动物模型，并在人类肿瘤样本进行进一步验证。研究人员首先发现了在室管膜瘤的肿瘤微环境中，神经元活动异常的证据。他们发现，同样是神经回路的过度活跃，一些神经元促进了肿瘤的生长，但另一些却令人惊讶地抑制了肿瘤的生长。这部分神经元的活动，是如何抑制肿瘤生长的？研究发现，重点在于一类名为5-羟色胺（又称血清素）的神经递质。位于中缝背核脑区的神经元向室管膜瘤生长所处的皮质投射，5-羟色胺正是由这些神经元分泌。有趣的是，室管膜瘤细胞携带一种5-羟色胺转运体，可以将5-羟色胺运输至细胞内。研究发现5-羟色胺进入室管膜瘤细胞后与组蛋白H3结合，这个过程可以促进肿瘤生长；相反，抑制组蛋白的5-羟色胺化修饰组会减缓室管膜瘤的生长。进一步的研究发现，室管膜瘤中的组蛋白5-羟色胺化增加了转录因子的表达。对转录因子的高通量体内筛选发现，转录因子ETV5的过表达会促进室管膜瘤的发生。接下来的实验表明，ETV5表达会引发染色质3D结构的改变，这种变化阻止了编码神经递质的基因的激活。其中，研究团队重点关注了名为神经肽Y的神经递质，他们发现生长中的肿瘤几乎不含神经肽Y。而恢复肿瘤中的神经肽Y，可以通过对突触或神经元间通讯的重塑来抑制肿瘤进展以及肿瘤相关的神经过度活动。此前科学家们已经了解，脑瘤释放的因子会使突触向过度活跃的方向重塑，而这项研究发现相反的情况也可能发生。室管膜瘤可以释放抑制兴奋性突触重塑的因子，抑制这种机制对于肿瘤治疗至关重要。研究人员指出，这项研究重新定义了人们对脑肿瘤细胞如何生长，以及它们如何利用周围环境中的因素引发肿瘤的理解，将来有望带来对这种致命疾病的全新治疗方法。[1] Chen, HC., He, P., McDonald, M. et al. Histone serotonylation regulates ependymoma tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07751-z[2] Serotonin-producing neurons regulate malignancy in ependymoma brain tumors. Retrieved July 31, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1053228本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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