30多年长跑，几度险些夭折，首款治疗糖尿病的免疫疗法是如何诞生的？

▎药明康德内容团队编辑

2022年11月，美国FDA宣布批准Provention Bio公司的Tzield（teplizumab）上市，用于缓解1型糖尿病（T1D）特定高危人群的疾病进程。FDA的新闻稿特别指出，与其他缓解糖尿病症状的药物不同，这是首款能改变T1D疾病进程的药物。它也是首款治疗T1D的免疫疗法。FDA的批准离teplizumab的首次发现已经过去了30多年，它的研发过程跌宕起伏，多次面临夭折的险境，但是在科学家和业界坚韧不拔的努力下，终于冲过了终点线，有望变革T1D的治疗。这款疗法也因其独特性登上《时代》杂志的2023最佳发明榜单。今天，药明康德内容团队将与读者分享这款新药的研发故事。

1987年，免疫学家Jeffery Bluestone博士在芝加哥大学工作时遇到了Kevan Herold博士。Herold博士是一名T1D患者，在那个年代，T1D确诊患者面对的是视力丧失、肾衰竭、神经损伤和心脏疾病的惨淡未来，以及每天如何精准控制胰岛素使用量的挑战。对T1D的亲身体验让他决定成为一名医学研究者。在未来的30多年里，他和Bluestone博士共同合作，为了开发预防T1D的抗体疗法而奋斗不息。

▲Jeffery Bluestone博士（左）和Kevan Herold博士（右）（图片来源：两位工作单位官网）

Bluestone博士和Herold博士推测，CD3介导器官排斥的机制可能也在T1D患者中出现，在这些患者身体里，CD3错误地引导了T细胞攻击产生胰岛素的β细胞，如果能够阻断CD3通路，那么就有可能阻断T1D的疾病进展。Bluestone博士和同事一起对OKT3进行了进一步改造，降低它的潜在副作用，并且在90年代初期，与Herold博士一起检验了他们的推测。

在动物模型中的发现让Bluestone博士和Herold博士非常兴奋，在青少年糖尿病研究基金会（JDRF，现名为Breakthrough T1D）的支持下，他们进行了进一步研究，并且开展了一项小型临床试验，在12名确诊不久的T1D患者中检验teplizumab的效果。2002年，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了他们的研究，首次提供临床证据显示teplizumab能够推迟T1D的疾病进展。

这些突破性临床试验结果吸引了生物医药公司的浓厚兴趣。MacroGenics公司囊获了teplizumab的开发权益，并与礼来（Eli Lilly and Company）公司合作展开名为PROTÉGÉ的3期临床试验，旨在评估teplizumab在新确诊T1D患者中保存胰岛β细胞功能的效果。同时Tolerx公司与GSK合作，在T1D患者中展开评估otelixizumab功效的3期临床试验。如果两项试验成功，抗CD3抗体有望成为治疗T1D患者的首款免疫疗法。然而，事实的发展并不总是如人们预期的那样。

在接下的几年里，由于种种原因，这两项3期临床试验均没有达到试验的主要终点。PROTÉGÉ试验的入组患者构成和临床终点的选择可能导致了试验失败，而检验otelixizumab的临床试验由于担心药物的潜在副作用，导致用药剂量不足而未能观察到预期的效果。虽然事后回溯可以找出临床试验失败的种种原因，但是这些结果直接导致MacroGenics公司中止了teplizumab的临床试验和开发项目。礼来公司也退出了teplizumab的研发合作。

虽然Bluestone和Herold博士并未放弃teplizumab，并且试图说服MacroGenics公司将它卖给其他公司继续进行开发，但是在两项3期临床试验失败的情况下，谁又会愿意投入大量资金来支持teplizumab的开发呢？“人们觉得它不会成功，”Bluestone博士回忆道，“我筹集不到资金，无法创建新公司。”

Teplizumab治疗T1D的前景此时命悬一线，大多数人认为这大概是它故事的终点。

不过Bluestone和Herold博士从未放弃，他们对PROTÉGÉ试验的数据进行了进一步分析，发现这项试验中接受teplizumab治疗的患者体内胰岛素的代谢产物C肽的水平与安慰剂组相比显著升高。这意味着接受teplizumab治疗的患者生产了更多的胰岛素。虽然当时C肽水平并没有得到FDA认可成为临床试验的终点，但是C肽水平的数据进一步增强了Bluestone和Herold博士的信心。

TN-10的临床试验进展并非一帆风顺，在患者招募时遇到了多重挑战。因为加入这项临床试验的人群尚未确诊患上T1D，这意味着研究人员需要说服看起来健康的参与者接受可能具有潜在风险的创新疗法的治疗。这项试验原定招募160名患者，但是由于患者招募速度缓慢，研究人员最终决定只招募80名患者。由于试验的随机双盲设计，只有40名患者接受了teplizuamb的治疗，这样小的样本量能够显示出teplizuamb的疗效吗？

2019年6月，Herold博士在美国糖尿病协会（ADA）年会上宣布了TN-10临床试验的卓越结果。接受teplizuamb治疗的患者发展为T1D的时间与安慰剂组相比推迟了两年以上。几个月后，《新英格兰医学杂志》发表了临床试验结果。这意味着T1D患者有望迎来首个改变疾病进程的免疫疗法！

然而，临床试验的成功并不意味着teplizuamb迈过了FDA批准的终点线。

这个时候，新成立的Provention Bio公司已经从MacroGenics公司获得了teplizuamb的开发权益，并且已经开始一项名为PROTECT的新临床试验。鉴于TN-10试验的优异结果，Provention Bio决定基于TN-10试验的临床试验结果递交teplizuamb的上市申请。

在审评teplizuamb的上市申请过程中，FDA的专家委员会以10：7的投票结果，支持teplizuamb预防T1D的疗效。不过投票结果非常接近，意味着teplizuamb能否获批仍然难以预测。

2021年6月，Provention Bio公司收到了FDA的完整回复函（CRL），FDA并未对teplizuamb临床试验数据提出任何疑问，但是由于在TN-10试验中使用的teplizumab是以前由礼来公司生产的库存，而上市产品将由Provention Bio公司利用新技术生产，这两种产品是否具有可比性需要临床试验来证实。

这给teplizuamb的批准带来新的挑战，难道需要启动一个新的临床试验来检验两种产品的可比性？TN-10试验耗时5年，难道要再等5年？

幸运的是，这时Provention Bio公司已经开始了名为PROTECT的新临床试验，在这项临床试验中，有些患者接受的teplizumab来自礼来公司生产的药物库存，而另一部分患者接受的teplizumab由Provention Bio公司生产。如果试验数据显示这两种药的效果相当，就可以回答FDA提出的问题。

在收到CRL后7个月，Provention Bio与FDA分享了PROTECT的数据，并且重新递交了teplizumab的上市申请。这一次，teplizumab成功冲过了终点线。在OKT3被改造成为teplizumab约31年之后，FDA在2022年11月17日批准它（商品名Tzield）在某些高危患者中预防T1D的进展。

Teplizumab的研发历程充满了各种各样的挑战和挫折，它最终的成功离不开科学家、研发人员、患者组织等各方面人士的热忱、执着和不懈的奉献。他们的坚韧不拔，对未来的希望和信念，带来了改变T1D患者生活的创新疗法。让我们向所有的创新者致以崇高的敬意。