CAR-T细胞疗法彻底改变了一些癌症，尤其是血液癌症的治疗格局，但这类疗法目前的一大挑战在于：很多患者，包括那些癌症一度完全缓解的患者，最终都会复发。研究人员指出，以骨髓瘤为例，几乎所有患者最初对CAR-T细胞疗法反应良好，但当血液中的CAR-T细胞消失，大量患者都会复发，其中一半在治疗后一到两年内复发。在一项发表于《自然-生物技术》的研究中，丹娜-法伯癌症研究所的研究人员通过全新的策略，展示了一项有望解决癌症复发问题的全新技术。CAR-T细胞的制备是在患者T细胞表面产生一种嵌合抗原受体（CAR），CAR能够锁定患者肿瘤细胞上的特定标记或抗原。在实验室培养后，大量CAR-T细胞被输回患者体内，锁定肿瘤细胞抗原并触发免疫反应，从而对肿瘤细胞展开攻击。这种攻击能够摧毁几乎所有肿瘤细胞，但不幸的是，仍有一小部分存活。作为一种效应T细胞，CAR-T细胞在找不到需要杀伤的肿瘤时，就会“打卡下班”，最终耗竭。然而，剩余的一小部分肿瘤细胞成为癌症复发的“种子”，在CAR-T细胞退出后卷土重来。目前，科学家们主要通过对CAR-T细胞的重新设计来应对这一挑战。而在最新研究中，作者没有试图从内部改变CAR-T细胞，而是开发了一种从外部起作用的工具。这项名为CAR-Enhancer（CAR-E）治疗平台的技术能够刺激CAR-T细胞，使其在体内停留更长时间、保持更久的“战斗模式”，直至消灭所有肿瘤细胞。这项技术还能让CAR-T细胞形成对癌细胞的记忆，因此即使癌症复发，这些CAR-T细胞也能重新发挥作用。▲CAR-E设计示意图（图片来源：参考资料[1]）具体而言，CAR-E平台由减弱的免疫信号分子白细胞介素2（IL-2），以及与CAR结合的抗原融合形成。例如对于多发性骨髓瘤，IL-2就是与骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）抗原结合。其中，IL-2可以激活T细胞并促使其增殖，但这种分子也可能对患者产生很强的毒性。因此，这项研究采用了减弱的IL-2。无论是减弱的IL-2，还是BCMA抗原，它们本身不会影响CAR-T细胞，但当两者结合在一起、特异性靶向CAR-T细胞时，会产生强大的协同作用，刺激CAR-T细胞。▲CAR-E能够增加CAR-T细胞在体内的持续时间（图片来源：参考资料[1]）CAR-E平台不仅能促使CAR-T细胞增殖，还能增加CAR-T多样性，产生具有不同特性的不同类型CAR-T细胞。例如，除了大多数患者已经拥有的效应T细胞，还有干细胞样记忆T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞，从而对肿瘤作出更全面的免疫反应。研究人员还发现，通过重新添加CAR-E，可以重新激活由该疗法产生的长效CAR-T细胞。这表明在CAR-T治疗后复发的患者，也可以通过额外剂量的CAR-E得到有效治疗。CAR-E的另一个优势在于，该疗法还有望让治疗更加安全。细胞因子释放综合征是CAR-T治疗常见的致命副作用，过度激烈的免疫反应会导致发烧、恶心、心跳加速、神经系统问题等，而造成这种副作用的重要原因就是需要输回患者体内的CAR-T细胞太多了。相比之下，CAR-E可能完全跳过CAR-T细胞的体外扩增过程，只需要输回少量CAR-T细胞并使用CAR-E治疗，就能实现对CAR-T的体内扩增、有望清除癌症。研究指出，在来自癌症患者的癌细胞系实验中，CAR-E治疗成功消灭了所有肿瘤细胞，为这种方法在人类患者身上的临床试验铺平了道路。研究人员希望在不久的将来启动首次临床试验。[1] Rakhshandehroo, T., Mantri, S.R., Moravej, H. et al. A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02339-4[2] Researchers Devise Novel Solution to Preventing Relapse after CAR T-cell Therapy. Retrieved on July 30 from https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2024/researchers-devise-novel-solution-to-preventing-relapse-after-car-t-cell-therapy本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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