双管齐下剿灭细菌！新分子让耐药变得几乎不可能

学术经纬2024年08月08日约 3 分钟

▎药明康德内容团队编辑

抗生素耐药性已经成为当下不容忽视的公共卫生问题，据世界卫生组织估计，2019年全球与抗生素耐药相关的死亡案例接近500万。尽管耐药菌是细菌在寻找全新生存出路中演化而来的，但却给科学家留下了棘手的问题，也让许多细菌感染疾病治疗更具挑战。

最近，《自然-化学生物学》杂志上，伊利诺伊大学芝加哥分校的研究者确认了对抗耐药菌的全新武器，他们研究了一类名为macrolone的分子，结果发现该分子可以通过两种方式攻击和杀死致病菌，从而极大降低了细菌演化出完全耐药特征的概率。

macrolone分子是在大环内酯类分子基础上加工设计而来。早在2010年，研究者发现通过在大环内酯的中央环上添加一个喹诺酮侧链获得的macrolone分子，拥有着强大的抗菌能力且可以对多种耐药菌起效，但科学家不清楚它是如何发挥抗菌作用的。

在新研究中，作者尝试新合成了几种macrolone并对它们与细菌作用的分子结构进行了分析，结果显示macrolone有两种方式抑制细菌功能。一种情况下，macrolone的大环内酯会占据核糖体出口通道的结合部位，随后喹诺酮会重新与通道相互作用，这种过程会直接破坏核糖体的正常功能，影响蛋白合成。此外，macrolone还可以抑制DNA拓扑异构酶的功能，破坏DNA的解链和折叠过程从而影响DNA复制。

▲macrolone可以通过两种方式杀灭细菌（图片来源：参考资料[1]）

作者发现，这两种抗菌方式可以在细菌体内发生任意一种，也可以同时都发生。值得关注的是，研究发现macrolone在有效杀灭实验培养细菌的同时，不会激活任何已知的耐药基因，并且一些耐药性很强的超级细菌，比如肺炎链球菌也会极大被清除。

作者指出，由于macrolone能同时击中两个目标，细菌很难轻易“想出”防御机制，因此也阻止了耐药性发生的可能。研究者估计，细菌要对macrolone产生耐药性“几乎是不可能”的，但也不排除细菌通过更复杂的遗传调控方式来规避macrolone的杀伤效果，因此研究团队计划未来继续优化这类分子，探索其中的抗菌机制，以帮助实现更强大的抗菌能力。

参考资料：

[1] Aleksandrova, E.V., Ma, CX., Klepacki, D. et al. Macrolones target bacterial ribosomes and DNA gyrase and can evade resistance mechanisms. Nat Chem Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41589-024-01685-3

本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

更多推荐