过敏时免疫系统发生了什么？《细胞》研究找到了答案

▎药明康德内容团队编辑

身体遭遇有害刺激时，炎症反应是保护机体的重要手段。在平衡状态下，炎症会清除这些有害物质、开启组织修复。然而一旦炎症反应过度，就会导致组织破坏和疾病。在这一过程中，各种免疫细胞起到了关键作用，它们在炎症期间协同工作。面对不同的有害刺激时，参与的免疫细胞类型有所差异，这也会影响炎症反应的结果。

其中，肥大细胞分布于各个组织的血管和神经末梢周围，是一类对于引发炎症反应至关重要的免疫细胞。肥大细胞充满了含有促炎物质的颗粒，这些颗粒在遇到潜在危险时被释放，从而引起炎症反应。很多人的肥大细胞也会对看似无害的环境因素作出反应，这些因素就充当了过敏原，引起过敏反应。在发生过敏反应的部位，肥大细胞与其他免疫细胞是如何相互作用的？这个问题在很大程度上仍然没有答案。

在一项发表于《细胞》的研究中，德国马普免疫生物学和表观遗传学研究所领导的研究团队利用双光子显微镜活体成像技术，在小鼠活体组织中观察了发生过敏反应时激活的肥大细胞与其他细胞的实时动态变化。研究团队惊讶地发现，肥大细胞中竟然有中性粒细胞存在。

▲最新研究发现肥大细胞（棕褐色）能够吸引、捕获中性粒细胞（青色），形成cell-in-cell结构（图片来源：Marcus Frank & Karoline Schulz, Universitätsmedizin Rostock）

中性粒细胞是免疫系统的前线防御者，能对广泛的潜在威胁迅速作出反应。它们在血液中循环，而在发生炎症时，它们会迅速从血管中进入炎症部位。在这里，中性粒细胞能够吞噬入侵者、释放抗菌成分，或是形成“中性粒细胞胞外诱捕网”来捕获、杀伤病原体，应对细菌、真菌等外来入侵。

不过，科学界对中性粒细胞的了解大多来自损伤和感染模型，但中性粒细胞在过敏反应引起的炎症中起到怎样的作用，人们仍然缺乏了解。

▲肥大细胞在体内捕获中性粒细胞（视频来源：参考资料[1]）

在观察到肥大细胞内的中性粒细胞后，研究团队希望了解，肥大细胞是如何捕获中性粒细胞的，这样做的原因又是什么。为此，研究团队在体外细胞培养中模拟了在活体组织中观察到的中性粒细胞捕获现象，并且识别出参与这一过程的分子途径。他们发现，肥大细胞会释放一种名为白三烯B4的物质，这种成分与炎症反应有关，中性粒细胞常常利用它们来开启自身的群集反应，即聚集在一起来杀伤病原体。

通过分泌白三烯B4，肥大细胞可以吸引中性粒细胞。一旦中性粒细胞足够接近，肥大细胞就会将它们吞噬到液泡中，形成一种胞内结构，研究人员将其称为“肥大细胞胞内诱捕网”。

有趣的是，中性粒细胞在感染期间会形成由DNA和组蛋白组成的诱捕网来捕获微生物；而在过敏条件下，它们却掉进了肥大细胞的诱捕网络。

▲肥大细胞胞内诱捕网的形成依赖于肥大细胞脱颗粒和白三烯B4的释放（视频来源：参考资料[1]）

研究团队进一步证实，人类样本中也有肥大细胞胞内诱捕网。他们还研究了捕获后所涉及的两种细胞类型的命运，发现被捕获的中性粒细胞最终会死亡，但其未消化的物质会在肥大细胞液泡内停留数天。研究人员指出，肥大细胞可以回收中性粒细胞中的物质来增强自身的功能和新陈代谢。此外，肥大细胞可以延迟释放新获得的中性粒细胞成分，从而触发额外的免疫反应并帮助维持炎症和免疫防御。

▲研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

“对肥大细胞和中性粒细胞如何协同工作的全新认识，为我们理解过敏反应和炎症增加了一个全新的视角。它表明肥大细胞可以利用中性粒细胞来增强自身的能力，这可能对反复发生炎症的慢性过敏产生影响。”领导这项研究的Tim Lämmermann教授说。研究人员已经开始在人类肥大细胞介导的炎症疾病中研究这种相互作用，探索这一发现是否能带来治疗过敏和炎症疾病的新方法。

参考资料：

[1] Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell-mediated processes for inflammatory signal relay., Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.07.014

[2] Mast cells trap and use living neutrophils during allergic reactions. Retrieved on Aug 2 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1053286