热点文献解读｜司美格鲁肽会增加自杀意念的风险吗？
自然系列约 9 分钟* Wang, W., Volkow, N.D., Berger, N.A. et al. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat Med 30, 168-176 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02672-2.)
我们对美国 100,800,000 例患者的 EHR 开展了一项真实世界的回顾性队列研究。研究者分别分析了两组人群：240,258 例在 2021 年 6 月到 2022 年 12 月期间接受诺和盈或其他抗肥胖药物治疗的肥胖或超重患者以及 1,589,855 例在 2017 年 12 月到 2021 年 5 月期间接受诺和泰或其他抗糖尿病药物治疗的 2 型糖尿病患者。对患者进行了为期 6 个月的随访，以评估作为常规健康监测一部分的 EHR 中记录的自杀意念的首次发生和再发风险。除此之外，还在以下人群中分别研究了司美格鲁肽与自杀意念风险的关联性：女性和男性；黑人、白人和西班牙裔患者；年轻成人 (≤45岁)、中年人 (46~64岁) 和老年人 (≥65岁)。
图1. 司美格鲁肽与自杀意念事件的相关性。在总体人群中，与服用非 GLP1R 抗肥胖药物的患者相比，服用司美格鲁肽患者自杀意念风险降低了 73% (HR为0.27)。CI，置信区间。©2023, Wang, W. et al.
专家观点(瑞士伯尔尼大学 Chiara Gastaldon 教授)
原文通讯作者(美国凯斯西储大学医学院 Rong Xu 教授)
编辑观点(Nature Medicine 编辑团队)
之前有病例报告称司美格鲁肽与自杀意念有关，这引起了欧洲药品管理局的关注并展开了调查。与这些病例报告不同的是，这项队列研究发现，与其他减肥或抗糖尿病药物相比，司美格鲁肽不会进一步增加自杀意念的风险。这项研究为有关现实世界中使用司美格鲁肽安全性的证据基础做出了贡献。
中国专家观点(广东省人民医院关海霞教授)
广东省人民医院内分泌科主任医师、博士生导师 中华医学会内分泌学分会青委会副主委；中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委 美国甲状腺学会会员、出版委员会成员、妊娠甲状腺疾病指南工作组成员 主译《解读甲状腺癌》《格雷夫斯病》和《甲状腺癌实例解析》 现任Thyroid 和 Endocrine 杂志副主编，中华内科杂志、JCEM 和 Endocrine Practice 等杂志编委，中华糖尿病杂志通讯编委
肥胖减重治疗、糖尿病和自杀意念的关系
肥胖减重治疗与自杀意念的相关性曾有先例报道，如减重手术[2]和大麻素受体-1拮抗剂/逆激动剂利莫那班 (Rimonabant)[3]等。但其它已获批准的减重药物如纳曲酮，并未显示会增加自杀倾向[4]。GLP-1 RA 实现的快速体重减轻可能引发强烈的身心反应、影响心境稳定，因此需要关注其是否诱发自杀意念的更多数据。另一方面，在肥胖和 T2DM 患者中，精神健康障碍 (包括抑郁症和自杀意念) 比一般人群更为普遍[5]。
基于 FDA 不良事件报告数据库 (FAERS) 的药物警戒研究
2023 年，一项对FAERS的分析表明，使用 GLP-1 RA 和报告自杀意念的比例超预期[7]，但与胰岛素和二甲双胍使用者相比并无明显差异。因此，研究者认为考虑到存在混杂因素，GLP-1 RA 与自杀意念之间无因果关系[6]。FDA 随后发表声明称 “初步评估未表明 GLP-1 RA 暴露与自杀意念之间存在因果关系”[7]。2024 年，基于 2018 年 1 月至 2022 年 12 月的 FAERS 数据，有研究者确定了 204 例与 GLP-1RA 使用相关的自杀或自伤性事件，但在后续综合临床特征、发病时间、比例失衡情况和联合用药等进一步分析后，发现无明确证据支持 GLP-1RA 与自杀或自伤行为的关联性[8]。另一项研究评估了 209,354 份不良反应报告，其中包括 236 例与 GLP-1 RA 相关的自杀意念，但未发现二者之间存在因果联系[9]。但是，以上研究受限于其回顾性研究设计、FAERS 无法验证病例报告的有效性以及 FAERS 可能包含重复报告等，无法根据它们就 GLP-1 RA 和自杀意念的关联性给出定论。
现有证据对临床实践的意义
Wang W, Volkow ND, Berger NA, Davis PB, Kaelber DC, Xu R. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat Med 2024; 30: 168–176.
Courcoulas AP, Daigle CR, Arterburn DE. Long term outcomes of metabolic/bariatric surgery in adults. BMJ 2023; 383: e071027. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2007; 370: 1706–1713. McIntyre RS, Paron E, Burrows M, Blavignac J, Gould E, Camacho F et al. Psychiatric Safety and Weight Loss Efficacy of Naltrexone/bupropion as Add-on to Antidepressant Therapy in Patients with Obesity or Overweight. J Affect Disord 2021; 289: 167–176. AbdElmageed RM, Hussein SMM. Risk of Depression and Suicide in Diabetic Patients. Cureus 2022; 14. doi:10.7759/cureus.20860. McIntyre RS, Mansur RB, Rosenblat JD, Kwan ATH. The association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) and suicidality: reports to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS). Expert Opin Drug Saf 2024; 23: 47–55. Research C for DE and. Update on FDA’s ongoing evaluation of reports of suicidal thoughts or actions in patients taking a certain type of medicines approved for type 2 diabetes and obesity. FDA 2024.https://www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/update-fdas-ongoing-evaluation-reports-suicidal-thoughts-or-actions-patients-taking-certain-type (accessed 14 Jul2024). Zhou J, Zheng Y, Xu B, Long S, Zhu L-E, Liu Y et al. Exploration of the potential association between GLP-1 receptor agonists and suicidal or self-injurious behaviors: a pharmacovigilance study based on the FDA Adverse Event Reporting System database. BMC Med 2024; 22: 65. Guirguis A, Chiappini S, Papanti P G, Vickers-Smith R, Harris D, Corkery J et al. Exploring the association between suicidal thoughts, self-injury, and GLP-1 receptor agonists in weight loss treatments: Insights from pharmacovigilance measures and unmasking analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2024; 82: 82–91.