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在全球范围内，数千万人饱受阿尔茨海默病（AD）的困扰，他们普遍面临着记忆丧失、思维混乱、言语障碍等症状。而在AD的发生过程中，β-淀粉样蛋白起着核心作用。这种被认为主要由兴奋性神经元产生的蛋白在大脑中聚集，在神经元之间形成斑块，造成神经元损伤。由于已知的β-淀粉样蛋白生成机制，在通过减少大脑的淀粉样斑块、延缓疾病进展的治疗策略中，兴奋性神经元也顺理成章地成为了药物的主要目标。现在，一项发表于《自然-神经科学》的研究证实，生产β-淀粉样蛋白的不止神经元。在神经元之外，少突胶质细胞也会产生β-淀粉样蛋白。此外，研究还揭示了兴奋性神经元和少突胶质细胞共同形成β-淀粉样蛋白斑块的机制。这一发现有望为AD的早期治疗开辟全新路径。在大脑中，少突胶质细胞的一项重要功能是形成髓鞘，这层绝缘材料包裹在神经纤维周围，起到加速信号传递的作用。此前的研究已经发现，少突胶质细胞的髓鞘缺陷会加剧阿尔茨海默病症状。现在，最新研究发现这种胶质细胞在AD中发挥着更重要的作用。β-淀粉样蛋白的形成，需要由神经系统的细胞通过β-淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（BACE1）来裂解较大的淀粉样蛋白前体（APP）分子。值得注意的是，前体分子以及BACE1酶在少突胶质细胞中同样丰富，这是否意味着这些细胞同样可以生成β-淀粉样蛋白呢？在这项实验中，研究团队分别特异性敲除了小鼠兴奋性神经元和少突胶质细胞中的Bace1基因。接下来，他们在显微镜下观察了整个大脑的斑块形成状态，获取了所有大脑区域淀粉样斑块的完整图像。▲少突胶质细胞有助于β-淀粉样蛋白斑块的积累（图片来源：参考资料[1]）结果，在敲除了少突胶质细胞Bace1基因的小鼠大脑中，形成的淀粉样斑块减少了大约30%，这反映出少突胶质细胞对淀粉样斑块的贡献；令研究人员感到意外的是，在敲除神经元的Bace1基因后，淀粉样斑块减少了95%~98%，这远远超出了研究团队此前的预期！接下来，研究团队进一步揭示了其中的原因。淀粉样斑块的积累需要达到一定的阈值，只有β-淀粉样蛋白达到这个阈值，斑块才会积累。显然，没有神经元生成的β-淀粉样蛋白，这个阈值根本无法达成。相反，只有神经元生成了一定的β-淀粉样蛋白、斑块开始积累后，少突胶质细胞会加入这个过程，进一步产生更多斑块。▲不同细胞对β-淀粉样蛋白斑块积累贡献的示意图（图片来源：参考资料[1]）对于研究团队而言，他们发现的这一阈值可能为AD治疗提供了新的线索。如果能在达到阈值之前抑制BACE1，斑块的形成就可能被延缓，这或许有助于在AD早期延缓疾病进展。阿尔茨海默病（AD）是人类面临的重大医学难题之一，到2050年，全球阿尔茨海默病患者数量可能会达到现在的3倍。为什么阿尔茨海默病这么难治？阿尔茨海默病的发病源头，我们掌握了多少？近期有哪些阿尔茨海默病的新疗法值得关注？为了避免患病，我们在生活中可以做些什么？《学术经纬》团队整理了阿尔茨海默病研究报道合集，带你一次性了解阿尔茨海默病从何而来，又有哪些方式应对。扫描或长按下方二维码即可获取↓↓
[1] Sasmita, A.O., Depp, C., Nazarenko, T. et al. Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01730-3[2] Alzheimer’s disease: It’s not only neurons. Retrieved Aug. 12, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1054308本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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