▎药明康德内容团队编辑肠道高效吸收脂肪，是动物获取营养、在残酷的自然界得以生存的重要因素；但在全球高热量食物消费大幅增加的今天，对脂肪的过量摄入在很大程度上导致了肥胖与代谢紊乱的流行。若要控制肥胖发生，减少肠道的油脂吸收是一条潜在策略。本周，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队在《自然》（Nature）杂志以长论文形式发表研究成果[1]，发现大脑能够直接调控肠道的脂肪吸收，当这条“脑-肠轴”通道受到抑制时，肠道对脂肪的吸收随之减少。此外，研究发现天然化合物葛根素可以抑制脑-肠轴中的一群特定神经元，展现出治疗肥胖的潜力。早在160多年前，法国生理学家Claude Bemard就观察到狗的小肠是脂肪吸收的主要部位。小肠管道上覆盖着绒毛结构，绒毛顶端又有微绒毛突起，这些结构共同将肠道营养吸收的表面积扩展百余倍。此外，小肠还含有丰富的血管、淋巴管以及神经末梢，它们共同构成了一个精密复杂的吸收系统。长期以来，科学界都普遍认为肠道对脂肪的吸收是一个器官自主的过程，这个过程主要依赖于被动扩散。脂肪借助膜两侧的浓度差透过肠壁，因此吸收能力与肠道表面积密切相关。近年来，脑-肠轴对消化系统的影响也受到关注。作为脑-肠轴的一部分，大脑可以通过迷走神经与肠道进行双向交流。其中，位于脑干的迷走神经运动背核（dorsal motor nucleus of vagus, DMV）是一个关键枢纽。科学家们已经知道，在间接接收到来自肠道的信号后，DMV的不同神经元亚群分别向胃肠道的多个区段发射输出信号，从而调节胃肠道运动、增强消化能力。但这些信号能否直接调控小肠的脂肪吸收，仍是未知数。明确大脑是否、如何与肠道对话以调节脂肪吸收是一个重要问题，揭示这些机制可能会为肥胖防治提供新策略。在此项研究中，研究团队首先评估了DMV神经元失活对肠道脂肪吸收的影响。由于DMV的不同神经元亚群投射至胃肠道的不同部位，因此研究人员首先通过化学遗传学手段，分别操纵向小鼠肠道不同部位投射的DMV神经元活性。令人意外的是，只有在抑制投射到空肠（jejunum）的DMV神经元时，可以显著减少脂肪吸收、实现减重，同时小鼠的血浆甘油三酯水平下降、脂肪排泄增加。而投射至十二指肠、回肠等其他区域的神经元，均未起到排油减肥的效果。这些结果表明，DMV活性在调节空肠脂肪吸收、进而调控体重的过程中发挥了关键作用。透彻电镜的结果还显示，抑制这条“DMV-迷走神经-空肠”通路，可特异性缩短空肠中的微绒毛长度，这也是首次有研究发现中枢神经可以长距离调控肠道微绒毛长度。那么，是否有药物分子可以靶向这条脑-肠轴通路，发挥减重作用呢？研究团队利用小鼠DMV离体脑片，对一系列天然化合物进行了筛选。结果，他们发现从葛根中提取的葛根素（puerarin）脱颖而出，展现出治疗潜力。作为一种天然的异黄酮类化合物，葛根素在临床上被用于治疗心脑血管疾病。对小鼠DMV脑片的电生理试验结果显示，葛根素可显著降低动作电位频率。而在脑室内注射葛根素后，小鼠体重降低，原因在于肠道的脂肪吸收受到了抑制，脂肪排泄增加。这些结果表明葛根素可以抑制DMV神经元活性，从而导致空肠脂肪吸收的减少。▲与对照组相比，腹腔注射（上）以及脑室内注射（下）葛根素，均能抑制脂肪吸收以及体重增长。（图片来源：参考资料[1]）在发现了葛根素的减肥作用后，研究团队的下一个目标是揭开葛根素通过DMV神经元抑制脂肪吸收的分子机制。为此，他们将葛根素改造为一个可以钓取结合蛋白的“鱼钩”，以此为诱饵来筛选500多个潜在的候选蛋白。通过光交联反应分析，研究发现抑制性GABAA受体的α1亚基蛋白（GABRA1）是最有希望的靶点。GABAA 受体与迷走神经调节有关；而在这类受体的不同亚型中，GABRA1在DMV中大量表达，并且在相邻的大脑区域中表达较少。之后，利用冷冻电镜进行结构分析，研究发现葛根素与GABAA受体形成复合物，并且发挥了正向变构调节剂（PAM）的作用，即通过与GABAA受体的结合而增强其活性。▲葛根素与GABAA受体结合复合物的冷冻电镜结构图（图片来源：参考资料[1]）接下来，研究团队得到了迷走神经复合体条件性Gabra1敲除小鼠。在GABRA1缺失的情况下，这些小鼠丧失了对葛根素的反应性，它们不再表现出微绒毛缩短、体重减轻的表型。这些数据证实，葛根素可通过DMV中含有α1亚基的GABAA受体来抑制肠道脂肪吸收。▲研究机制示意图。脑干部位的DMV可以长程支配空肠微绒毛长度；当通过葛根素（Pue）或化学遗传（hM4D(Gi)）抑制DMV神经元后，小肠微绒毛长度变短，油脂吸收能力下降，实现减肥效果。（图片来源：参考资料[1]）研究团队指出，目前临床上治疗肥胖最为有效的方法是胃大部切除或肠绕道手术，通过减少胃肠吸收表面积达到减少营养吸收的目的。该项研究显示，缩短空肠微绒毛的长度同样可以达到减少肠道吸收表面积的效果，从而限制脂肪的吸收效率，有望降低未来对减肥手术的需求。值得一提的是，同期的“nature briefing”简报对该研究进行了介绍[2]，亚利桑那大学Frank Duca教授评论称，作者发现了一个极其新颖的脑-肠轴通路，可调节肠道中的脂肪吸收，这为未来的研究开辟了很多方向。上海交通大学医学院附属瑞金医院吕茜茜、薛文志、刘瑞欣、马勤耘，英国剑桥MRC V. Kasaragod，以及上海科技大学孙珊为该研究的共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋为论文的共同通讯作者。[1] Lyu Q., Xue W., Liu R., Ma Q., Kasaragod V.B., Sun S. et al., A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07929-5[2] Fat absorption controlled by a brain–gut circuit. Retrieved on Sept. 11th, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-02932-2本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
学术经纬约 6 分钟