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抗生素的出现拯救了全世界无数人的生命，但随着现代抗生素的广泛使用甚至是滥用，抗生素耐药成为了全新的公共卫生问题。在长期的抗生素条件下，部分细菌演化产生了抵抗各类抗生素的特征，其中革兰氏阴性的肠杆菌占据了很大一部分。
以克雷伯菌（Klebsiella）为例，这类细菌可以造成多种形式的感染，包括肺炎、血液感染以及伤口和术后感染，同时它又是耐药菌的主力，治疗中经常出现革兰氏阴性菌抗生素都无能为力的情况。因此，解决这类耐药的“超级细菌”成为了科学家正努力攻克的新方向。
在近期的《自然》杂志上，日本庆应义塾大学（Keio University）本田贤也教授团队与博德研究所（Broad Institute）和哈佛大学的研究者合作，共同从健康人的粪便中分离出了18种细菌菌株，这些菌株组合起来可以有效地抑制肠杆菌科细菌生长，同时通过与有害菌群竞争来减轻肠道炎症，并显著减少有害菌群数量。粪便微生物移植（FMT）是一类备受关注的新兴疗法，它能利用健康供体的粪便微生物来为特定患者治疗疾病，尤其是肠道相关疾病患者更有可能从中受益。不过，供体粪便中的微生物种类繁多，哪些才是真正能发挥作用的呢？这也是FMT疗法当下需要解决的问题：从健康人群粪便中鉴定出能有效去除有害菌群，比如肠杆菌的细菌种类。另外，由于这些细菌培养条件苛刻，研究者还需要得到能够培养粪便微生物的环境。论文共同第一作者古市宗弘（Munehiro Furuich）介绍道：“为了分离粪便中的共生菌株，研究团队构建了一个完全无氧的厌氧培养室，同时还会借助适当的选择性培养基来培养厌氧菌，这些菌株的培养难度通常很高。”在过去，研究团队曾收集了炎症性肠病患者的粪便样本，并从中分离出了克雷伯菌菌株Kp-2H7，“这些菌株能够在肠道中诱导产生辅助T细胞1（Th1），并且介导炎症发生。” 古市宗弘表示。新研究中，研究团队继续收集了来自健康志愿者的粪便，目标是寻找可以抑制Kp-2H7菌株生长的微生物。借助核糖体RNA测序技术，他们确认，从某位健康志愿者样本中分离出的31种菌株组合能有效减少克雷伯菌的数量。▲研究从健康志愿者粪便中分离出了可抑制克雷伯菌生长的微生物组合（图片来源：参考资料[1]）但这些菌株中也存在一些“混水摸鱼”的角色，比如作者尝试将其中的拟杆菌门细菌单独分离出去，结果剩下的细菌组合仍然以相似的效率抑制克雷伯菌，而拟杆菌本身其实没有抑制效果。此外，还有一些细菌会完全被青霉素抑制，影响临床治疗中的应用；有些则是生长曲线与Kp-2H7菌株很类似。这些菌株都被筛选了出去，最终剩下18个有效菌株。作者将这个组合称作F18混合（F18-mix），其中包括真杆菌、毛螺菌、芽孢杆菌等关键细菌。▲F18-mix可以有效抑制克雷伯菌生长和肠道炎症（图片来源：参考资料[1]）测试中，F18-mix展现出了抑制大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的强大能力，除此之外，假单胞菌属的细菌也会受到F18-mix的抑制。在小鼠模型中，作者尝试给他们提前定植了Kp-2H7，然后对部分小鼠进行了F18-mix治疗，或者万古霉素治疗。结果显示，单独的万古霉素无法抑制Kp-2H7生长，而F18-mix则能有效降低Kp-2H7的数量。F18-mix中的细菌可以与克雷伯菌竞争葡萄糖、阿拉伯糖等代谢物，导致克雷伯菌缺乏营养而生长受限。 “研究鉴定出的18种共生菌株联合体或能有效地帮助清除IBD患者肠道中的克雷伯菌，并缓解疾病症状。当然未来还需要探索在患者体内维持这些肠道微生物稳定性和有效性的策略，” 古市宗弘指出，“同时，研究找到了特定的有益菌群，也可以减少FMT疗法传播有害微生物的风险，为患者提供更精确和安全的FMT治疗选择。”[1] Furuichi, M., Kawaguchi, T., Pust, MM. et al. Commensal consortia decolonize Enterobacteriaceae via ecological control. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07960-6[2] Scientists identify a unique combination of bacterial strains that could treat antibiotic-resistant gut infections. Retrieved September 24, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1058683本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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