▎药明康德内容团队编辑我们对硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）的第一印象，往往是一种有独特臭鸡蛋气味的致命毒性气体。但在我们体内，低浓度的H2S其实是一种内源性气体信号分子，对于血管功能、细胞存活及抗炎抗凋亡、氧化应激、胰岛素分泌、神经传递、能量代谢等方面具有重要的生理调节功能。随着科学研究的深入，研究者们逐渐认识到H2S在生物体内扮演着“双刃剑”角色。值得注意的是，H2S的效应呈现出显著的浓度依赖性和条件特异性，即在不同浓度或不同生理环境下可能发挥截然不同的作用。在肿瘤治疗领域，H2S的作用也开始受到关注。提升肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，是增强肿瘤治疗的潜在策略。已经有研究表明，H2S可通过多方面调节铁死亡，因此被视作调节铁死亡的潜在治疗靶点。2024年9月24日，厦门大学张永有教授团队在Molecular Cell期刊发表论文，深入解析了H2S介导的过硫化修饰通过重塑同源半胱氨酸代谢，增强非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对铁死亡敏感性的分子机制，为肺癌治疗开辟了潜在的新方向。半胱氨酸是细胞生长所需的非必需氨基酸，也是合成谷胱甘肽（对细胞功能至关重要的抗氧化肽）的限速底物。对于肿瘤细胞来说，要获得半胱氨酸，有两条可选的途径：或是通过胱氨酸摄取；或是通过转硫途径在体内合成半胱氨酸，而转硫途径的开启需要中间体同型半胱氨酸。当胱氨酸摄入受限时，肿瘤细胞会更多地依赖于转硫途径。因此，抑制转硫途径具有促进肿瘤铁死亡的潜力。作为转硫途径的代谢物，硫化氢与铁死亡有着怎样的关系？在这项研究中，研究团队首先证实，外源性H2S可以使NSCLC细胞对铁死亡更加敏感。为了探索H2S促进铁死亡的机制，研究团队利用代谢组学分析发现，H2S导致NSCLC细胞含硫氨基酸代谢异常，通过降低同型半胱氨酸的水平、在缺少胱氨酸的条件下抑制转硫途径，从而增强铁死亡，并且增强铁死亡条件下的脂质过氧化和ROS生成。那么，H2S是如何降低同型半胱氨酸水平的？作者研究了唯一已知参与同型半胱氨酸生成的酶——S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH），发现SAHH在H2S促进NSCLC细胞铁死亡过程中充当了H2S的靶点：H2S特异性地过硫化修饰SAHH的第195位半胱氨酸残基，抑制SAHH的活性，进而减少下游同型半胱氨酸的生成。在胱氨酸受限的环境下，这一效应加剧了半胱氨酸及谷胱甘肽的耗竭，最终促进NSCLC细胞的铁死亡。尤为关键的是，同型半胱氨酸能够逆转H2S促进的铁死亡，这也验证了H2S通过调控同型半胱氨酸代谢影响铁死亡进程的分子机制。此外，SAHH作为这一过程中的关键调控因子，其表达水平与酶活性直接影响铁死亡进程；敲低SAHH表达增强了NSCLC细胞对铁死亡的敏感性，这些结果进一步证实了SAHH在铁死亡调控中的重要作用。最后，研究团队基于临床样本和数据库分析，发现SAHH在肺腺癌（NSCLC的一种亚型）中大量表达，并且SAHH表达升高与患者生存率较低相关。这些结果表明 SAHH 可能是肺腺癌的治疗靶点。因此，调控SAHH活性或干扰其过硫化修饰过程，为肺癌治疗提供潜在的新策略。综上，这一发现不仅揭示了H2S促进铁死亡的分子机制，还指出SAHH作为潜在的肿瘤治疗靶点的价值，同时也为基于气体信号分子和铁死亡调控的肿瘤治疗交叉领域提供新的思路。张永有教授表示：“我们的研究不仅加深了对H2S生理功能的理解，还为开发基于铁死亡和H2S的肺癌治疗新方法提供了坚实的理论基础。未来，我们将继续探索含硫氨基酸代谢在代谢调控、肿瘤治疗、组织再生、抗衰老等应用领域的更多可能性，以期为患者带来更有效的治疗方案。”厦门大学生命科学学院张永有教授为论文通讯作者，课题组博士研究生郑华雷为论文第一作者。该研究还得到厦门大学生命科学学院林树海教授、药学院宗利利教授、厦门大学附属中山医院侯静静副研究员的大力支持。张永有课题组利用AI辅助多组学技术开展肿瘤代谢、组织再生（抗衰老）及生物材料相关研究，发现调控细胞氧化应激重要基因和活性内源性代谢产物，阐明其对细胞增殖、死亡等的分子调控机制，验证其在代谢调控、肿瘤治疗、组织再生、抗衰老等相关治疗领域的应用潜力，并与相关企业合作，进行药物开发、医美应用、生物材料合作开发。近年来课题组聚焦氧化应激相关氨基酸代谢与细胞死亡调控等方面开展研究（Molecular Cell: 2024, Redox Biology（2篇）：2024 ）。张永有课题组长期招收细胞生物学、生物材料、药物化学和生物计算等方向助理教授、博士后和研究生，欢迎有志之士（特别是对交叉学科感兴趣的）前来咨询并加入研究团队。[1] Zheng et al., Hydrogen sulfide-mediated persulfidation regulates homocysteine metabolism and enhances ferroptosis in non-small cell lung cancer. Molecular Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.08.035本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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