《自然》：乳酸致病的新机制找到了！张龙课题组发现AARS1/2酶有关键作用

▎药明康德内容团队编辑

很多人对乳酸这一概念并不陌生，每当剧烈锻炼过后，第二天我们就能感觉到肌肉酸痛，这在很大程度上就是乳酸堆积带来的感觉。但对研究者来说，体内堆积的乳酸不仅导致了酸胀感，还参与着众多生理过程，甚至与一些疾病的发生密切相关。

过往就有研究曾报道称，乳酸可以诱导DNA损伤修复相关蛋白以及p53蛋白乳酸化，从而破坏细胞周期调控和损伤修复，促进肿瘤的发生。除了肿瘤，乳酸还被发现与炎症、缺血性损伤和纤维化等多种疾病有关。不过，乳酸诱导这些负面结果的原因仍然不清楚。细胞是如何感应到乳酸水平变化的，又是通过哪些下游信号通路传递信号的呢？

9月25日，浙江大学张龙课题组在《自然》杂志发表研究论文，揭示了其中的秘密。研究团队发现了丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌的同源蛋白AlaRS可以感知L-乳酸的累积，同时介导蛋白组乳酸化。

L-乳酸参与着信号传递和代谢，包括T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞在内的多种免疫细胞能够向细胞内部转运L-乳酸来调节信号通路，而乳酸相关的重症大多与自身免疫紊乱、固有免疫低下有关，因此了解其中的机制对相关疾病治疗有重要意义。

新研究中，作者发现在高乳酸条件下，AARS2会与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，后者参与DNA识别和检测过程。不过在乳酸与AARS2的作用下，cGAS蛋白的N端会产生乳酸化修饰，抑制cGAS与DNA的结合以及产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的能力。这种变化会使得细胞内的免疫应答失败。

作者分别测试了乳酸化cGAS（cGASLac）和未乳酸化cGAS（cGASnon-Lac）的DNA结合能力，结果显示cGASLac与45-bp 干扰素活化DNA（ISD）的结合能力显著降低。实验条件下，cGASnon-Lac能够与45bp DNA快速形成较大且流动性更好的液滴，而cGASLac与DNA结合能力弱，会形成一些自我聚集的凝胶状小液滴。这种结合差异化也体现在了cGAS的功能上，经过乳酸化的cGAS催化活性明显下调。