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当细胞停止分裂，进入与慢性炎症和衰老相关的状态，这些细胞会大量分泌促进疾病进展与衰老的促炎细胞因子，这些因子就属于衰老相关分泌表型（SASP）。在细胞衰老过程中，SASP通过表观遗传和代谢共同调节形成，但SASP的代谢和表观遗传基础在很大程度上仍然未知。在一项近期发表于Cell Reports的研究中，来自日本熊本大学的研究团队发现，ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）在SASP的激活中起到了关键作用。在这项研究中，为了解析衰老细胞的转录组学和代谢特征，研究团队对人类成纤维细胞进行RNA测序和代谢组学分析。结果显示，ACLY的表达在衰老细胞中上调。柠檬酸在能量产生、大分子生物合成和蛋白质修饰中起着重要作用。在线粒体内，乙酰辅酶A和草酰乙酸在柠檬酸合成酶的催化下生成柠檬酸；另一方面，柠檬酸离开线粒体、进入细胞质后，就会被ACLY裂解，重新生成乙酰辅酶A。为了研究胞质乙酰辅酶A在衰老细胞中的作用，研究团队先后通过敲低ACLY、使用ACLY抑制剂来降低ACLY的活性。结果，这两种策略均可以显著降低衰老细胞中炎症相关基因的表达。这些结果说明，ACLY对促炎性SASP至关重要，是维持衰老组织促炎环境的关键因素。研究还表明，ACLY参与产生的胞质乙酰辅酶A可以作用于衰老细胞中的H3K27组蛋白乙酰化，随后染色质阅读蛋白BRD4被募集到从头乙酰化的H3K27中，该H3K27负责SASP基因的表达，由此这个过程导致了炎症基因SASP的激活。基于这些发现，该研究也指出了潜在的治疗靶点。通过靶向ACLY-BRD4通路，研究人员能够抑制老年小鼠的炎症反应，显示出ACLY抑制剂在控制慢性炎症的同时保持健康衰老的潜力。由此，这项研究揭示了ACLY依赖性柠檬酸代谢是控制SASP的选择性靶点，为控制细胞衰老、促进长寿和健康生活提供了有潜力的策略。[1] Kumamoto University researchers identify key enzyme in aging cells to promote healthy aging. Retrieved October 18, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061849[2] Kan Etoh, et al. (2024). Citrate metabolism controls the senescent microenvironment via the remodeling of pro-inflammatory enhancers. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114496本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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