上世纪50年代，瑞典神经科学家Arvid Carlsson发现多巴胺可以作为神经递质在大脑中发挥重要作用。数十年过去，众多研究已经揭示了多巴胺的广泛作用，包括调节运动、认知、学习和奖励导向行为。当大脑缺乏多巴胺就会影响身体活动性和记忆力，比如帕金森病就是由于黑质多巴胺能神经元退化和死亡所导致的，患者会产生震颤、运动迟缓和平衡障碍，另外认知、自主神经功能也会衰退。因此，了解多巴胺的作用机制有望为帕金森病带来全新的治疗方式。目前，主流的观点认为多巴胺会通过快速释放来传递信号，调节运动和认知。随着帕金森治疗药物左旋多巴的应用，研究数据显示左旋多巴可以有效改善运动障碍，但对认知方面的症状则作用甚微，这也暗示多巴胺调控运动和认知的机制可能有所不同。就在近日的《自然》杂志上，来自哈佛医学院的研究人员发现发起运动的过程并不依赖于多巴胺的快速释放，反而是由多巴胺缓慢释放活动来调控的。而包括学习、动机相关的奖励导向行为则相反，依赖多巴胺的快速释放动作来调节。这也改写了过去对多巴胺与运动调节机制的认知。为了探索多巴胺释放模式与各项行为之间的关联，作者构建了一批基因工程小鼠，这些小鼠的多巴胺能神经元会缺乏一种关键的蛋白——RIM，该蛋白对于调节多巴胺释放有重要作用。根据观察，与野生型对照小鼠相比，缺乏RIM的小鼠基本失去了多巴胺快速释放的动态过程，但仍然维持着基础的多巴胺释放水平。而在后续的行为测试中，作者发现两组小鼠的自发运动功能并没有什么差异，即使小鼠缺乏RIM蛋白，不能实现多巴胺快速释放，仍然在各类运动行为测试中表现很好，比如在大型场地自由运动或者攀爬物体。▲只改变多巴胺快速释放过程不会影响运动发起（图片来源：参考资料[1]）但在一些奖励导向的学习行为中，比如将水源、食物与特定的位置、气味联系的测试中，缺乏RIM蛋白的小鼠通常表现不积极，它们很少会去饮用具有奖励诱导性质的水源。这表明多巴胺的快速释放受损影响了这类行为。而在另一项实验中，作者构建了一批缺乏多巴胺的小鼠，这些小鼠发起运动的能力受损，与帕金森病患者的症状类似。随后，他们给予了实验小鼠左旋多巴治疗。经过治疗的小鼠多巴胺水平得到提升，运动功能发生明显改善，但是小鼠大脑中仍然没有恢复多巴胺的快速释放。这也解释了为何左旋多巴对认知、学习功能改善作用有限。▲左旋多巴可以改善运动症状，但不能恢复多巴胺快速释放（图片来源：参考资料[1]）研究者指出，了解不同行为与多巴胺释放的关系，可以助力研发更加精准的帕金森病治疗手段，比如左旋多巴能恢复运动发起行为，而还有一些能重新激活多巴胺快速释放的分子，则有望助力认知、学习行为的改善。[1] Cai, X., Liu, C., Tsutsui-Kimura, I. et al. Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08038-z[2] Challenging current understanding, study reveals rapid release of dopamine not needed for initiating movement. Retrieved October 17, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061447本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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