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返朴

她亲手培养病毒治愈自身癌症，“自我试验”能推动科学进步吗？

返王晨光约 11 分钟

2020年，贝娅塔·哈拉西的乳腺癌第二次复发了。她患的是侵袭性最强、最凶险的乳腺癌亚型，更要命的是，她无法继续接受化疗。

这几乎是一个死亡宣判。但幸运的是，她是一名病毒学家，通过查阅大量文献，她决定尝试此前在乳腺癌中未经证实的溶瘤病毒疗法。

在同事帮助下，哈拉西将培养的病毒注射到肿瘤中。两个月的治疗过后，肿瘤体积大幅缩小，由硬变软，没有出现严重的副作用。此外，肿瘤的侵袭性边缘也出现消退，更容易通过手术切除。对切除的肿瘤分析显示，肿瘤已完全被淋巴细胞浸润，这表明溶瘤病毒疗法发挥了预期作用，并激发了免疫系统攻击病毒和肿瘤细胞。手术后，哈拉西接受了为期一年的抗癌药物治疗。今年8月，哈拉西将自己抗癌的病例报告发表在Vaccines上。

撰文 | 王晨光
癌症始终是现代医学的重大难题，尽管治疗方法不断丰富，许多患者仍在疾病的某个阶段面临无药可医的局面。在这一背景下，病毒治疗癌症的概念逐渐进入公众视野。克罗地亚病毒学家贝娅塔·哈拉西（Beata Halassy）近年来开展了乳腺癌病毒治疗研究，并将实验成果发表在科学期刊上。令人瞩目的是，哈拉西不仅参与了研究，还亲自使用实验室开发的病毒治疗自己确诊的乳腺癌。这一大胆行为引发了媒体和公众对病毒疗法的广泛关注。
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贝娅塔·哈拉西 | Ivanka Popić
需要指出的是，病毒疗法并非哈拉西实验室的原创发明，早在20世纪初，这一概念就被提出，并历经了多年的发展。哈拉西的研究是在前人基础上提供了进一步的数据支持。病毒疗法为癌症患者带来了新的希望，展现了其在肿瘤治疗中的潜力。然而，随着哈拉西自我治疗引发热议，医学伦理问题也浮出水面，科学家自我试验的历史与病毒疗法的伦理挑战同样值得深入思考。
病毒可以成为抗癌武器
当人们提到“病毒”时，往往联想到致命的传染病，如天花、埃博拉和新冠等。然而，病毒不仅是人类健康的威胁。在一定条件下，它们也可以成为抗癌的武器。溶瘤病毒疗法（oncolytic virotherapy）是一种利用病毒感染肿瘤细胞、破坏肿瘤组织的治疗手段。通过基因工程技术，科学家们可以设计特定的病毒，靶向肿瘤细胞，同时避免对正常细胞的损伤。
贝娅塔·哈拉西在乳腺癌领域的研究中，成功地利用基因改造的溶瘤病毒来针对癌细胞。她的团队对病毒进行了精细的基因编辑，使其专门攻击乳腺癌细胞而不伤害正常组织。这种靶向性极大地减少了治疗过程中对正常细胞的损伤，也降低了副作用的风险。
通过临床前的实验，哈拉西团队的研究表明，经过改造的病毒不仅能有效杀死癌细胞，还能激活患者自身的免疫系统，增强对残留肿瘤细胞的清除能力。这一发现为乳腺癌患者提供了全新的治疗思路，并且在更广泛的癌症治疗中显示出潜力。
虽然哈拉西的研究令媒体和公众耳目一新，但溶瘤病毒疗法并非新概念。早在20世纪初，医学家们就发现某些患者在感染病毒后，肿瘤出现缩小甚至消失的迹象。这一现象为溶瘤病毒疗法的研究提供了最初的灵感。
到了20世纪中叶，美国科学家发现风疹病毒可以在体外抑制某些癌细胞的生长，这为后来病毒疗法的开发奠定了基础。进入21世纪，随着基因编辑技术的迅猛发展，科学家们得以对病毒进行精确设计，使其特异靶向癌细胞的能力大大增强。
2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个溶瘤病毒药物——T-VEC（Talimogene laherparepvec），用于治疗晚期黑色素瘤。这一里程碑事件标志着病毒疗法从实验室走向临床的关键一步。此后，越来越多的临床试验表明，溶瘤病毒疗法在多种癌症类型中显示出前景，包括肺癌、脑癌和前列腺癌。
溶瘤病毒（oncolytic viruses, OV）并不是指某一种特定的病毒，而是泛指所有能够选择性地感染并杀死肿瘤细胞的病毒。溶瘤病毒疗法与传统的癌症治疗方法不同，它通过两种主要机制发挥抗肿瘤作用。首先是直接“溶解”肿瘤细胞，溶瘤病毒能够感染并在肿瘤细胞内复制，分解受感染的细胞并传播给其他肿瘤细胞，最终导致肿瘤细胞裂解和死亡。其次是刺激免疫反应，它通过释放肿瘤相关抗原，激活宿主的免疫系统，产生持续的抗肿瘤免疫反应。这种双重作用使溶瘤病毒不仅具有直接杀伤肿瘤的效果，还能够调动宿主的免疫系统进行更广泛的肿瘤清除，从而在某些情况下提供比传统疗法更持久的疗效。
而且，现代基因工程技术更是可以对溶瘤病毒进行改造，使其更加特异地感染肿瘤细胞。例如，插入细胞因子基因（如GM-CSF），以进一步增强局部抗肿瘤免疫反应。
近年来，溶瘤病毒在研究和临床应用中取得了显著进展，多种病毒已被尝试用于癌症治疗。例如，T-VEC是一种基因改造的单纯疱疹病毒（HSV-1），在美国获批用于治疗黑色素瘤。T-VEC通过直接注射到肿瘤部位，感染并杀死肿瘤细胞，同时激活局部免疫反应，从而增强对癌细胞的免疫攻击。腺病毒是另一种常见的溶瘤病毒，因其易于改造且具有广泛的感染谱，广泛用于溶瘤病毒研究。“安柯瑞”是首个在中国批准的腺病毒溶瘤病毒，用于治疗头颈部鳞状细胞癌。麻疹病毒因其自然的免疫原性和肿瘤靶向性，近年来成为研究的热点，麻疹病毒溶瘤疗法已在卵巢癌、黑色素瘤等多种癌症的临床试验中展现出潜力。
外源病原体“武器库”
除了病毒，细菌在肿瘤治疗中的研究也有悠久历史。William Coley是细菌疗法的先驱，19世纪末，他发现一些癌症患者在感染细菌之后肿瘤出现缩小或消退。基于此，他推测感染所引发的免疫反应可能帮助杀死肿瘤细胞。Coley开发的一种包含灭活链球菌等细菌的混合物“Coley毒素”通过注射来刺激患者免疫系统对抗肿瘤。虽然这一疗法后来被现代抗癌技术取代，但为免疫疗法奠定了重要基础。
细菌在肿瘤治疗中的应用基于其能够在低氧、营养丰富的肿瘤微环境中增殖。厌氧菌如梭菌属在肿瘤组织内生长的特性促使科学家探索其作为抗肿瘤载体的潜力。通过基因改造，细菌能够携带抗癌基因或毒素，靶向释放于肿瘤内部，从而增强杀伤效果。此外，细菌感染还能够激活免疫系统，进一步促进肿瘤清除。例如，基因改造的沙门氏菌VNP20009能在肿瘤的低氧区域增殖并释放抗肿瘤因子，目前已进入黑色素瘤和实体瘤的I期临床试验。梭菌和大肠杆菌也被广泛用于细菌抗癌研究，展现出强大的潜力，但安全性和毒性控制仍是未来临床应用的挑战。
细菌疗法面临的主要挑战包括如何控制细菌的毒性，防止其对正常组织的伤害，以及细菌在体内的分布与繁殖难以精确控制。因此，需要进一步的研究来优化细菌的安全性和靶向性。随着合成生物学的发展，科学家们正在通过更精细的基因编辑技术来改造细菌，使其在肿瘤微环境中发挥更精准的治疗作用。
除了病毒和细菌，其他外源性微生物也被研究过抗肿瘤的效果，如真菌和寄生虫等。此类微生物的独特机制展示了抗肿瘤治疗的新思路。
说回溶瘤病毒疗法，尽管它已展现出一定的临床潜力，但也面临一些问题，其中最大问题之一当属如何在确保治疗有效的同时避免副作用，特别是针对免疫系统的作用机制仍不完全明确。尽管病毒感染可以直接破坏癌细胞，并通过释放抗原激活免疫系统，产生抗肿瘤的免疫反应，但这一过程的具体调控机制复杂，仍有待进一步研究。
其中一个关键挑战是病毒与宿主免疫系统之间的复杂关系。免疫系统不仅可以被病毒激活来攻击肿瘤，还可能迅速清除治疗病毒，从而限制其在肿瘤中的扩散和效果。如何平衡这种“免疫平衡”成为研究的焦点。
此外，病毒如何在不损伤正常细胞的情况下选择性攻击癌细胞，尤其在不同类型肿瘤中的效果和安全性也存在差异。为了克服这些问题，研究者们正在探索基因改造病毒和联合疗法，以增强溶瘤病毒的选择性和免疫激活效果。
那些“自我试验”的勇者
新闻效应的引发并非源于病毒治疗癌症技术的进展，而是哈拉西用实验室开发的病毒治疗自身癌症并将结果以学术论文的形式公开。除了病毒治疗癌症在技术层面的问题，这种行为本身是否有不妥之处？
哈拉西用自己的研究成果治疗了她的乳腺癌，这可以被归类到“自我试验”。这种情况在生命科学历史上并非罕见。许多科学家为了推动科学进步，甚至将自己作为试验对象。
例如上世纪80年代，澳大利亚医生巴里·马歇尔（Barry Marshall）提出，胃溃疡并非由压力或饮食引发，而是由一种名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）的细菌导致的。然而，这一假设当时受到医学界的广泛质疑。为了证明这一理论，马歇尔决定亲自感染这种细菌。他喝下含有幽门螺杆菌的溶液，迅速出现了胃溃疡症状，并通过抗生素成功治愈，最终证实了他的理论。这一勇敢的自我试验为胃溃疡的治疗带来了革命性变化，并为他赢得2005年的诺贝尔医学奖。
于托马斯·杰斐逊大学工作期间，笔者曾参与接待马歇尔博士，并主持了一场博士研究生与马歇尔的午餐会。在会上，一位学生询问为何马歇尔选择亲自验证他的研究假设。马歇尔回忆起当时研究过程中面临的种种困难，特别是来自同行的强烈质疑。他提到，尽管文章多次投稿，却屡次被杂志拒绝接收和发表。在这样的质疑环境下，想要获得批准进行基于研究结论的临床试验，显然是极其困难的。
美国医生沃尔特·里德（Walter Reed）在19世纪末期领导了一项研究，试图揭示黄热病的传播方式。为了证实黄热病通过蚊子传播的理论，里德和他的团队决定将自己暴露于感染风险中。他们让蚊子叮咬自己，记录病症的发展。尽管这一实验对推动黄热病研究起到了决定性作用，但也导致了多位科学家和实验参与者的感染，甚至有的人因此丧命。
18世纪的外科医生约翰·汉特（John Hunter）以其对生理学的贡献而闻名，但他的一些实验充满争议。为了研究性传播疾病，他将患有淋病和梅毒的分泌物注入自己的体内，以观察疾病的传播和症状发展。这一极具风险的自我试验虽然为医学提供了一些重要的数据，但也导致了他自己晚年的健康问题。
阿尔伯特·卡斯托（Albert Calmette）和卡米尔·热兰（Camille Guérin）：他们在1921年自己接种了活的巴氏杆菌，以证明其能够激发对结核病的免疫反应。这一实验促成了BCG疫苗的诞生，至今仍用于预防结核病。
汉斯·雅各·维尔（Hans Jäger）：他在20世纪50年代自愿感染艾滋病病毒，以便研究这个新型病原体的影响和传播。这一事件在当时引发了广泛争议，并激发了关于伦理和科学方法的讨论。
“自我试验”的伦理挑战
利用病毒等病原体治疗癌症的探索展现了现代医学的创新与进步，为患者带来了新的希望。哈拉西等科学家的研究为这一领域注入了新的动力，将病毒从单纯的病原体转变为抗癌的工具。然而，“自我试验”伴随重大伦理风险。科学家通过自我试验推动医学进步，有时被视为奉献精神的象征，但也引发了深刻的伦理争议。尽管现代医学中自我试验已减少，但科学研究，特别是创新药物的临床试验，仍无法做到绝对安全，如何界定人体安全的边界，依然是一个关键的伦理问题。
首先，研究人员对自己身体进行试验的行为本身涉及严重的伦理挑战。一般的临床研究都要求第三方伦理委员会的审查和批准，以确保实验符合医学伦理标准。而自我试验可能跳过了这些必要的审查，导致潜在的利益冲突，甚至冒着未评估风险进行试验。
其次，在没有足够的样本或控制变量的情况下，自我试验的数据很难具有科学上的广泛适用性或代表性。即使实验结果对个体有效，也不能保证其在其他患者中同样有效，这使得结果的科学严谨性受到质疑。
第三，在正式临床试验之外使用实验性疗法（如未完全验证的病毒治疗）会带来显著的安全风险。未经严格的临床试验和监管批准，使用此类疗法可能导致意外的副作用或不良结果，而没有适当的医疗监督进一步增加了这些风险。
第四，哈拉西在论文中公开对自身的实验结果并得出病毒疗法有效的结论，可能会引发关于学术利益冲突的讨论。作为研究的发起人和实验对象，她的结果可能无法保持中立，将影响科学社区对研究结论的信任。
基于上述几点，加上媒体的渲染和公众的热议，研究结果可能会向公众传递错误的希望或信息，误导他们相信某种治疗方法在还没有被完全验证的情况下具有疗效。尤其在“另类疗法”依然有巨大市场的国家和地区，这种行为可能会导致或加剧行业乱象，各类未经严格临床验证的疗法竞相登场。
另外，基于媒体和公众对最新研究的二次解读来“指导”健康决策是非常不可靠的。即便直接查阅原始论文，普通民众由于缺乏专业背景，难以准确理解研究内容并做出合理判断。因此，不建议普通人从新发表的科学论文中获取医学知识。即使某项研究涉及个人利益，也应谨慎对待，最好咨询专家。（详见《那些按照“最新研究”生活的人，会过得更健康吗？》）
病毒疗法代表了癌症治疗的一个重要方向，但科学的发展不能脱离伦理的约束。未来，在技术、伦理和法律的共同推进下，病毒疗法有望成为一种安全、有效的常规癌症治疗手段，帮助更多患者控制癌症。
致谢：
感谢河南大学医学院教授谢松强对本文的审读。
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