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返朴

几种可能治愈艾滋病的医疗策略丨世界艾滋病日

返孙彩军约 10 分钟
艾滋病（简称AIDS，由HIV病毒引起）是一种严重的免疫系统疾病，但是近年来我们经常听到“治愈艾滋病”的新闻，比如2023年报道的“日内瓦病人”。
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很多人不由得疑惑：不是说艾滋病是 “世纪杀手”“超级癌症”么？现在可以治愈了？

“治愈艾滋病”，意味着什么？

首先遗憾地告诉大家，至今仍然没有针对艾滋病的有效预防性疫苗，也没有根治性的药物。
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图片来源：veer图库
从艾滋病被发现以来，治愈艾滋病就是一项极具挑战的目标，长久以来一直是科学界遥不可及的“梦想”。因为病毒一旦感染机体，就会整合到宿主基因组中，并形成潜伏感染，从而有效逃避免疫应答和抗病毒药物的杀伤作用。
什么是潜伏感染？HIV病毒DNA整合到宿主细胞基因组中，但没有游离的病毒颗粒产生，整合了HIV基因组的宿主细胞就成为了“病毒储存库”。HIV病毒储存库通常存在于记忆CD4+ T细胞中，也可以存在于单核巨噬细胞和星形胶质细胞中。根除艾滋病毒感染的关键在于如何有效清除“病毒储存库”。
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HIV的生活史丨图片来源：维基百科
上世纪末开发的高效抗逆转录病毒联合疗法（HAART，俗称鸡尾酒疗法）在控制艾滋病情方面取得了巨大成功，但仍存在诸多问题：无法根除潜伏感染的艾滋病毒；患者必须终身服药，一旦停药，潜伏病毒会快速反弹并重新引发 HIV 感染以至发展成为免疫缺陷综合症；部分患者会产生较强的毒副作用；费用高，依从性低，尤其在不发达地区的可及性低。
目前，学术界将艾滋病“治愈”分为两种类型：“根治”和“功能性治愈”。“根治”就是传统意义上的彻底清除体内的病毒，而“功能性治愈”则是指：尽管病人体内仍可能残留微量的潜伏病毒，但在没有HAART治疗的情况下，可长期实现病毒仍不反弹，也就是新闻报道里常说的“缓解”。
为实现治愈艾滋病的梦想，科学家们探索了多种策略，包括干细胞移植、基因编辑、激活后再杀死、永久沉默、免疫治疗等等方法，本文将对此进行系统介绍。

干细胞移植——治愈艾滋病的曙光

干细胞移植是目前获得报道最多的治疗方法，目前全球有1名确定被治愈（也就是“根治”）的艾滋病患者，和5名可能被“治愈”的艾滋病患者，他们都获益于这种疗法。

柏林病人

1995年，蒂莫西·雷·布朗在柏林工作期间被诊断为艾滋病毒感染者，尽管他接受了HAART治疗，但病情仍然不断恶化。2007年，蒂莫西又被诊断患上了急性髓细胞白血病（也就是俗称的“血癌”）。
为了治疗白血病，他在柏林医院接受了骨髓干细胞移植。令人惊讶的是，这次移植治疗不仅治疗了蒂莫西的白血病，还让他体内艾滋病毒神奇地消失了。蒂莫西成为全球首个被治愈的艾滋病人，也是目前唯一的一个。
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图片来源：CCTV13报道
后续研究表明，蒂莫西接受的供体骨髓细胞是带有CCR5Δ32变异的。而CCR5是HIV进入宿主细胞的关键共受体，因此HIV很难感染那些具有CCR5Δ32突变的人体细胞。
不过，2020年蒂莫西仍然由于癌症复发去世。
接下来的4个病例，据美国科学网站Live Science的文章所述，“似乎也没有艾滋病毒，但现在明确宣布这些患者已经治愈还为时过早。他们被描述为“处于长期缓解状态”。

伦敦病人

2019年，英国伦敦大学团队在《Nature》报道了第二例被“治愈”的艾滋病患者——“伦敦病人”。这位HIV患者同时也罹患了霍奇金淋巴瘤，为治疗霍奇金淋巴瘤，他接受了有CCR532突变的骨髓移植治疗。
之后，该患者停止抗病毒药物数年后一直未出现病毒复发的迹象，并且用灵敏的方法检也测不到该患者体内的病毒储存库。该患者的HIV抗体滴度逐渐减少直至血清转阴，而且HIV特异的T细胞应答也逐渐消失。

纽约病人

2022年，美国威尔康奈尔医学院的研究团队报告了全球第一位女性和第三位“治愈”艾滋病的案例——纽约病人。
这位患者是女性，感染HIV且患有急性髓系白血病，之前一直靠HAART控制艾滋病病情。在接受CCR5Δ32突变的脐带血干细胞移植37个月后，它停止了HAART治疗，并在彻底停止治疗后的14个月内仍没有检测出感染HIV的迹象。

希望之城病人

2022年，美国希望之城（City of Hope）研究团队报道了第四例可能被治愈的艾滋病患者。该患者早在1988年就被诊断出感染了HIV，此后又患上了白血病。2019年，他接受了CCR5Δ32突变骨髓移植治疗后，停用HAART超过17个月时间仍未出现病毒反弹的迹象。

杜塞尔多夫病人

2023年，德国杜塞尔多夫大学医院团队公布了第五例可能被治愈的艾滋病患者。这名男性HIV患者在2011年被诊断患上了急性髓系白血病，2013年他在杜塞尔多夫大学医院接受CCR5Δ32突变的骨髓移植。在停止HAART 治疗4年后，他体内未再检测到活跃的艾滋病病毒。
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图片来源：nature网站

日内瓦病人

2023年7月24日，在国际艾滋病协会科学大会上，法国巴斯德研究所的研究者报告了一例来自日内瓦的可能被治愈的艾滋病患者。
与之前5例病例不同，该名患者接受移植的骨髓干细胞并未含有CCR5Δ32基因突变。该患者已停止抗逆转录病毒治疗长达20个月，在此期间一直未出现病毒反弹。“日内瓦病人”的“治愈”机制目前尚不清楚，CCR5Δ32基因缺失的骨髓干细胞移植可能并非治愈艾滋病的必要条件，但还需要对该病例进行长期观察和监测。
尽管干细胞移植使人们看到了艾滋病治愈的“曙光”，但这种疗法的成功并不适用于所有艾滋病患者，不是每个患者都既能找到配型相符的骨髓捐献者、捐献者还携带罕见的CCR5Δ32基因突变的。而且，干细胞移植过程极其复杂，具有较大风险，因此目前阶段尚不能成为普适性的治愈疗法。然而其科学意义重大，提示我们存在着治愈艾滋病的可能性。

基因治疗

基因治疗旨在通过基因工程手段操作被HIV感染的靶细胞，使其对HIV感染具有抗性。
目前，科学家在探索基因治疗的多种方法，包括：
（1）通过RNA干扰、锌指核酸酶、TALEN以及CRISPR/Cas9技术操作以敲除或沉默CD4、CXCR4、CCR5等与HIV感染相关的基因，从而降低细胞对病毒的易感性。
（2）在宿主靶细胞内表达TRIM5、APOBEC3F、SAMHD1等限制性因子，从而抑制HIV的感染和复制。
（3）通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，可剪切整合到宿主基因组中的HIV基因组，使其永久失活。
目前，这些基因治疗方法主要在体外和动物水平进行研究，但由于递送载体的靶向性、潜在脱靶效应以及伦理学等挑战，这些方法尚未用于临床实践。

清除病毒储存库

前面提到，由于艾滋病病毒会造成“潜伏感染”，根除艾滋病毒感染的关键在于如何有效清除病毒储存库。科学家已经提出了几种不同的方法。

引蛇出洞

为了让机体免疫系统或抗病毒药物能够认识并杀死被HIV潜伏感染的细胞，一种办法是先“刺激”潜伏的病毒储存库使之活跃起来，即“引蛇出洞，再杀死病毒”。
目前，科学家们已探索了多种激活潜伏储存库的方法，其中筛选化学小分子药物作为病毒储存库激活剂的研究最为广泛，主要包括DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂、蛋白激酶C激动剂、溴结构域和末端结构域（BET）蛋白抑制剂、Akt途径激活剂、STAT氨酰化抑制剂、SMAC模拟物等。这些具有通过不同作用机制的激活剂可以协同作用从而发挥“1+1>2”的效果。目前，这些策略还处于临床前研究或临床研究，尚未真正用于临床实践中。
笔者的团队长期从事艾滋病毒储存库激活剂的研究工作，先后筛选和验证了GIBH-LRA002、PD-1抗体、As2O3等激活剂的效果（Medchemcomm. 2017; Advanced Science,2019; J Virology, 2022; Microbiol Spectr. 2023）。相关疗法目前已经进入临床研究。
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图片来源：作者提供

永久沉默

在漫长的人类进化史中，约有8%的人体基因组序列来自远古时代的逆转录病毒序列，这提示病毒和人类是可以和平共处的。因此，可以通过合适的科学手段，让整合到人体基因组中的HIV病毒永久沉默下去，成为一个不再醒来的“睡美人”。
研究发现免疫系统对HIV感染细胞存在着选择性“修剪”，导致存活细胞中剩余的HIV DNA被锁定在“基因沙漠”（指人类基因组中那些不含有表达框、并且一般来说永远不会激活的序列）中，这意味着可能存在通过人为手段实现永久沉默的策略。
已有研究表明，通过转录基因沉默siRNA、短发夹RNA或慢病毒载体递送的非编码RNA靶向HIV LTR，可有效抑制HIV的激活。此外，通过抑制tat转录的小分子药物包括双脱氢皮质抑素A（dCA）及FACT抑制剂、LEDGINS、HSP90抑制剂、JAK-STAT抑制剂、BRD4调控因子、mTOR通路抑制剂等也正在用于该策略探索中。
不过，这些永久沉默的策略在临床应用中存在局限性，比如体内操作困难，基因沉默效率低下以及基因编辑的安全性问题等。还需要进一步研究。

免疫疗法

近年来，大众逐渐了解了免疫疗法在肿瘤治疗中的应用，而它在艾滋病治疗中的作用正在为人所知。

广谱中和抗体

科学家们从少数“精英控制者”（指感染了艾滋病毒却长期不发病的一类人）体内分离到了一系列广谱中和抗体（一类可中和不同艾滋病毒变异株的抗体）。
研究显示，广谱中和抗体不仅能够直接中和病毒，还能通过激发体内其他免疫组分的共同作用来联合杀伤潜伏感染的HIV储存库。
一项临床试验研究表明两种广谱中和单克隆抗体（3BNC117和10-1074）的联合使用能够实现对HIV的长期抑制（达43周），并且未产生耐药性 (Sneller et al., 2022)。最近，首个使用三抗体组合治疗临床试验结果表明该疗法具有良好的安全性和耐受性。这些研究为广谱中和抗体在功能治愈艾滋病中的潜在应用提供了有益信息。

CAR-T细胞治疗

CAR-T疗法的基本原理是将T淋巴细胞从患者体内分离出来，然后在体外进行扩增后，在回输患者体内进行治疗。期间，研究人员会对T淋巴细胞进行基因改造，引入携带特定病毒抗原的CAR（嵌合抗原受体）。
CAR-T疗法已广泛用于肿瘤治疗，近期也有研究者将该疗法应用于治疗艾滋病患者。CAR的设计使得T淋巴细胞能够更好地识别和攻击携带该抗原的病毒，因此其抗病毒活性得到显著增强。数据表明具有良好的安全性和有效性。随着这项疗法的不断发展，CAR-T细胞疗法可能成为治疗艾滋病等的新方法。

免疫检查点阻断

持续的抗原暴露和免疫激活可能导致T细胞的衰竭，这一现象通常在慢性病毒感染（如HIV）或肿瘤环境中发生。
HIV感染可广泛激活免疫抑制信号并导致CD8+ T细胞功能耗竭，这会进一步加剧潜伏病毒储存库的形成和维持。研究发现，受到病毒感染后，在淋巴结中的CD8+ T细胞常高水平表达PD-1和TIGIT等免疫抑制分子，而体外阻断这些信号通路可恢复这些细胞的免疫杀伤功能。
研究还表明，PD-1信号通路也对潜伏病毒存储库有重要调控作用。阻断 PD-1 信号通路后，也可有效激活潜伏病毒储存库。一项Ⅱ期临床研究表明抗PD抗体在接受HAART的癌症晚期HIV感染患者中有良好的安全性，而且还可激活其体内的潜伏HIV。
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图片来源：作者提供

治疗性艾滋病疫苗

治疗性艾滋病疫苗的工作原理是用包含有HIV抗原的疫苗免疫艾滋患者后，能够解除其体内的免疫抑制微环境，从而激活抗原特异的免疫应答，进而有效控制病毒复制。
最近，来自牛津大学的科学家们开展了一项I/Ⅱa期临床试验，结果表明当停止HAART后，治疗性HIV疫苗（利用DNA载体、改良痘病毒载体和黑猩猩腺病毒载体表达携带T细胞表位的HIV抗原）可较好地控制病毒反弹。
此外，笔者团队也在探索用基因改造的HSV重组载体作为治疗性艾滋疫苗的可能性。

结语

艾滋病毒新发感染人数仍在逐年增加，庞大的艾滋病患者人群愈发成为全球公共卫生的严重挑战。仅依靠目前的HAART疗法不足以控制艾滋病疫情，因此研发可功能治愈甚至根治艾滋病的创新策略已刻不容缓。
无论是“根治”还是“功能性治愈”，注定都是“道阻且长”的艰辛任务，但科学家们正在前赴后继，探索各种策略以期让治愈艾滋病的梦想成真。只要有梦想，就要努力去探索，万一实现了呢！值此第37个世界艾滋病日来临之际，向奋斗在艾滋攻坚战的所有人员致敬！
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图片来源：veer图库
最后，依然要提醒大家，最好的治疗永远是预防，通过推广行为干预，避免高危行为，及时检测和主动咨询，早发现早治疗等措施，就能够有效防控艾滋病。

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