饶毅对结构生物学研究的评论

【公开评论只能在自己知识范围之内；

自己不懂而公开评论只是献丑和欺骗。

文科理科都一样；专业社会没差别。】

一般人不知道，我在旧金山加州大学UCSF读研究生期间，虽然身在生理学系的神经生物学研究生计划，除了扎扎实实深入学习神经生物学的几门课（估计至少五门研究生课程），还修或旁听了外系的课。努力打下坚实而（在生物医学范畴）广博的基础。

特别是UCSF的生物化学与生物物理学系，那时如日中天：发明基因工程（重组DNA）关键技术、发现癌基因...。从普林斯顿大学挖来Bruce Alberts，不仅他本人主编全世界通用研究生和本科生教科书《细胞的分子生物学》，而且进一步吸引来一批细胞生物学家和分子生物学家。

我修了《细胞生物学》，老师是Peter Walter、Marc Kirschner、Henry Bourne、Mike Bishop、Judy White、Jim Hudspeth等。这是全校研究生开课人数最多的研究生课程。可能有70-80人。我到美国的第二个学期开的，考试是带回家。拿到试题第一天吓坏了，好像都答不出来，最后得了A，非常高兴。

修了一学年的分子生物学（名称为“生物调节机理”，Bio Reg）。老师为Keith Yamamoto、Sandy Johnson、Christine Guthrie、Nancy Craig、Rick Myers等。

修了遗传学，老师为Ira Herskowitz和Tom Kornberg。

全程旁听了人类遗传学，老师为Dave Cox和Charles Epstein。

全程旁听了结构生物学课程。开课的老师应该是Bob Stroud、Bob Fletterick和David Agard。最后一位是2024年诺奖得主David Baker的老师。实际上，我毕业之前，Baker从Berkeley毕业后，到Agard实验室做博士后，并追他以前的研究竞争对手、这时在Jan实验室做博士后的Hannele Ruohola。她们在UCSF博士后期间结婚，她在Jan实验室连发两篇《细胞》论文，记忆中她找工作比Baker容易，哈佛就给了她offer，好像还有哪个地方给了她经费特多的HHMI，她也许认为应该支持丈夫而去了能要他、他也喜欢的地方。

是否课堂学过一门课，一般来说差别比较大。

早期了解，后面才可能积累。

没有上过课，平时发表议论，或临时了解就发表意见，都容易比较肤浅。

有一定基础，了解时间比较长，面比较广，有助于评论。

以上这么长的说明，是因为我认为：不懂的东西，懂得不够多的东西，不宜公开评论。

结构生物学的研究，最佳是DNA的结构解析。通过它，提出DNA的碱基配对，提示两条链互补，假设遗传物质复制的原理。这是通过结构理解功能，提出前所未知的机理。

所以重要的是：通过结构解析带来功能的理解，洞察生物学本质问题。

这一概念影响整个分子生物学的诞生（我认为诞生本身是1944年Avery-McCleod-McCarty发现DNA是遗传物质，极大的推动是1953年Watson和Crick提出DNA结构模型）。

也就是说，结构生物学能够推动功能理解，特别是以前完全想不到的功能机理，属于最好的结构生物学。

抗原呈递的机理，也有结构生物学的重要贡献。因为结构生物学而理解抗原决定簇。

还有一些就不一一举例。

当然，功能理解有大有小，取决于每一个具体领域和具体工作。

有一部分结构生物学是技术上很难，也是结构生物学内部优秀的工作。对于感兴趣生物学功能的，不一定注意，但应该尊重各个领域内部自然也有相对优劣。

很多结构生物学的工作，是因为凡是生物学重要的分子，知道结构是合理或必需的一步，虽然生物学重要性不一。

所以，不可能全面否定结构生物学，也不可能崇拜每一个结构解析，而是内外有别：结构生物学内部的考虑，结构生物学之外生物学功能的考虑。

如果每一个结构都轻而易举，那么为什么不是人人都能够做？显然不是苦力就可以。

如果每一个结构都辉煌灿烂，那么为什么不是人人都获诺奖？显然不是个个都很好。

我在国内国际评奖委员会，都参与过评审结构生物学的工作。主要不外三点：

1）本身结构解析是否容易、做的多好；

2）对理解重要生物学功能的机理有何推进；

3）与以前、同期其他工作相比，距离多大。

细一点看：

a 结构的文章发表后，是只有几个做同一个蛋白质结构的人读，还是有做其功能的人读？

b 结构出来后，告诉了读者什么？

c 结构出来后，是否加深或改变了理解

d 结构出来后，指导了谁的进一步实验？

e 结构出来后，有哪些后续工作是因为有结构而做的（不是本来就要做的）？

f 结构出来后，后续依赖它、被它指导的工作产生了什么影响？

DNA的结构工作，当然是最佳，也可能永远不会再有这种结构工作。

神经方面的结构工作不很多，以钾离子通道为较好的代表。此前，普遍认为很难解析膜蛋白的结构，而只好用间接的方法试图理解离子如何通过跨膜的蛋白质。Rodney McKinnon在原领域是着一道做，而敢于放弃原方法，闯进结构生物学，勇于冒险，把新的启动经费全部投入结构生物学，自己学习、亲自动手，1998年成功地解析了一种简单的钾离子通道的蛋白质结构。立即看见通道为什么对同为一价阳离子的钾和钠可以区别而有选择性，钾离子是如何通过通道、从细胞膜外到细胞膜内。这样的结构分析解决了1950年代以来神经细胞信息在神经纤维上传输的一个重要机理。所以，很快在2003年获化学诺奖。恐怕化学奖委员会担心如果自己不赶快动手，生理或医学奖委员会也会下手。

G蛋白偶联受体（GPCR），作为最早发现的受体有上百年的历史，作为清楚地知道偶联G蛋白也有五十年左右。它是受体的代表，而且与很多药物有关，是迄今为止全世界最大的药物靶标类。解析其结构，即使不带来洞察性的理解，也会有很多人感兴趣，包括细节，包括就是需要知道到底是长什么样的，何况能够解析结构在理论上可能会潜在帮助制造改造药物。2007年结构突破，2012年化学奖委员会也迫不及待。

这两线后来都热闹非凡，说明他们的研究推动了领域。

有后来工作号称通过GPCR结构分开了成瘾与镇痛，如果是真的，那就不得了。如果是盲目高兴，那是另外一回事。

今天中国的结构生物学工作很多，如何具体评价，不妨参照以上。不懂也可以评价，只是懂的人不会听。