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减肥神药新王登基：替尔泊肽头对头压倒司美格鲁肽

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2024年12月4日，制药业巨头礼来宣布了一个医药界期待许久但也早就预计到的关键临床试验结果：2023年11月被FDA批准用于减肥的GLP-1/GIP双靶点新药替尔泊肽（tirzepatide）的减肥版Zepbound，头对头击败GLP-1减肥赛道的重要缔造者司美格鲁肽（semaglutide）的减肥版Wegovy【1】。
礼来的新闻稿标题：Zepbound在头对头试验里显示对Wegovy的优效性，平均减重20.2%对13.7%。话虽不多，数据却很狠。
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这些数据来自代号SURMOUNT-5的临床试验。此前礼来已经公布了4项SURMOUNT试验结果（SURMOUNT-1-4）。其中SURMOUNT-1开山之作的结果于2022年发表在《新英格兰医学杂志》，显示在BMI大于30或者大于27但有至少一项肥胖相关基础疾病的受试者中（平均体重104.8千克）经替尔泊肽治疗一年，5mg组平均减重15.0%，10mg组19.5%，15mg组20.9%，安慰剂组仅3.1%【2】。
而2021年发表的司美格鲁肽类似人群减肥三期临床试验STEP-1，2.4mg组一年治疗平均减重14.9%（基线平均体重105.4千克）【3】。
尽管不同临床试验很难直接比较（比如司美格鲁肽STEP-1试验里女性受试者更多），但考虑到两个试验的安慰剂组表现接近，受试者基线平均体重类似，自SURMOUNT-1公布后，业界普遍认定替尔泊肽在减肥的有效性上打过司美格鲁肽不是问题。
礼来把替尔泊肽的减重临床试验全部取名“超越”（SURMOUNT），显然也不是为了卖啥超越自我的鸡汤，就是要超过减肥标杆司美格鲁肽。也正因此，礼来在2023年4月开始了计划招募700人的SURMOUNT-5，头对头比较替尔泊肽与司美格鲁肽的减肥作用。其实在今年7月，就有论文通过比较医疗档案数据，得出替尔泊肽减肥效果更强的结论【4】，不过这种真实世界数据分析由于无法排除各种偏倚，证据强度非直接头对头的临床试验可比。
SURMOUNT-5原本预计2024年末完成。这次公布新闻稿可以说是按时交作业。
而这作业目前看来完全符合预期：非常优异。
SURMOUNT-5里替尔泊肽和司美格鲁肽，都是让受试者能耐受的减肥适应症最高批准剂量，前者在试验里的目标剂量是10或15mg，后者是1.7或2.4mg。完成剂量提升阶段后，大家比一年的减肥效果。
根据新闻稿，平均替尔泊肽减重20.2%和司美格鲁肽13.7%。别看二者差了不到7%，这可是绝对差别，如果看相对差别，替尔泊肽相对司美格鲁肽的减肥作用，可是直接提升了47%。可以说是压倒性优势。
另外值得注意的是在这次头对头试验里，替尔泊肽和司美格鲁肽的疗效都和以往试验非常类似。像SURMOUNT-1里替尔泊肽10mg和15mg分别减重19.5%与20.9。SURMOUNT-5的20.2%可以说是完美复刻。而司美格鲁肽STEP-1里2.4mg平均减重14.9%，和这次1.7或2.4mg做出来的13.7%也很接近。
这也意味着或许可以更有信心地把过往替尔泊肽和司美格鲁肽各自的临床试验互相比较——这也可以类推到目前努力追赶这两位标兵的后来者们。减肥是件异常困难的事，但GLP-1药物的减肥试验却似乎有着惊人的可重复性。这对医药行业来说其实是好事，即便各家主要都是自顾自和安慰剂做对照试验，但业界仍然可以把不同试验互相比较，选择更好的产品，做到理性投资。
礼来新闻稿公布的数据有限，有趣的是提到减重超过25%的受试者，替尔泊肽有31.6%和司美格鲁肽只有16.7%。
减重超25%在SURMOUNT-1里是探索性终点，5mg，10mg和15mg分别有15%，32%和36%的受试者达到【2】。而司美格鲁肽STEP-1则根本没看减重25%的比例，只有减重20%以上，为34.8%。
把SURMOUNT-1和STEP-1的减肥比例数据摆在一起：
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会发现二者的差距随着减重比例增加而拉大。这或许也是为什么礼来在SURMOUNT-5里把减重25%以上作为关键指标。
这对有潜在使用这类药物需求的人，以及相关药物研发都很有启发意义。
从药物使用者角度看，很多人都会想着什么样的药物最好，替尔泊肽头对头打败司美格鲁肽了，是不是就要争取用替尔泊肽。可实际上对于每个个体来说，减重的目标需求是不一样的，一个BMI40的人或许确实有减重超25%的刚需，可对于肥胖症不那么严重的人，可能减少10%甚至5%就可以到理想体重了。这种情况下，或许GLP-1减肥药的推陈出新意义不大。
从研发角度，目前GLP-1类药物展现优效性的方向似乎在深度，随着替尔泊肽这种三分之一受试者减重超25%的神药出现，后来者必须考虑如何在试验设计时验证自己的“深层减肥”能力。
另一方面，我们也能看到无论是替尔泊肽还是司美格鲁肽，二者在临床试验里都有人没有达到减重5%，这一有临床意义的减肥标准。司美格鲁肽STEP-1里约14%，替尔泊肽SURMOUNT-1里最高剂量15mg也有约10%。
真实世界里的无应答比例可能更高，像最近美联社一个报道里提及相关医学专家认为大约有20%的使用者用了减肥针没什么效果。这种差异可能在于如何定义无应答。有两种情况可以导致司美格鲁肽这类减肥针无效，一是使用人就是没什么反应，二是由于副作用无法坚持。
STEP-1的2.4mg司美格鲁肽和SURMOUNT-1里15mg替尔泊肽停药比例分别约为5%和7%，加上坚持用药却没减重超过5%的受试者，比例差不多就是20%，符合报道的真实世界状况。上述为个人推测，未必准确。可这也引出一个极为有趣的问题：为什么在GLP-`1药物不断提升有应答者的反应深度（大幅减重的比例越来越高）的同时，无应答者却巍然不动？
GLP-1，GIP（替尔泊肽在GLP-1外还靶向GIP通路）外，是否还有其它生理机制在限制无应答者？打破这种限制，是否可能对现有GLP-1减肥药完成更大程度的超越？甚至像替尔泊肽压制司美格鲁肽一样，对新王替尔泊肽形成绝对优势？
最近专注生命科学投资的Atlas Venture在年终总结里把GLP-1药物的现状与当年他汀类药物刚上市的情景相比。确实，GLP-1类减肥药物的市场想象力几乎只有当年的他汀可比。不过这也提出了在这汪洋蓝海里，到底什么方向才蕴藏着在未来拔得头筹的机遇，这一关键问题。是参考阿托伐他汀机理不变副作用更少，还是像PCSK9抑制剂通过新机制挖掘更大疗效？
随着SURMOUNT-5的公布，替尔泊肽成了登基的新王，但对减肥药王座的觊觎者，应该只会越来越多。

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参考资料

1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-zepboundr-tirzepatide-superior-wegovyr-semaglutide-head

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183

4.https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2821080

5.https://apnews.com/article/wegovy-zepbound-obesity-drug-nonresponder-glp1-9f8ab517f26ccc6d2d32ce3e829ba8ff

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