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又一款早期阿尔茨海默病新疗法！大脑功能1年改善46.3%，记忆力明显好转

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▎药明康德内容团队编辑

痴呆，也称痴呆症，是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征。
除了大家熟知的阿尔茨海默病外，痴呆的其他常见原因和类型还包括血管性痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶变性（也称额颞叶痴呆），以及其他中枢神经系统疾病或系统性、代谢性、中毒性疾病导致的痴呆。
阿尔茨海默病是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退，是最常见的痴呆类型。据《中国阿尔茨海默病报告2024》，痴呆患者中63%~70%为阿尔茨海默病患者。
在中国65岁及以上的老人中，每100人里就有3人被阿尔茨海默病困扰。2021年，中国现存的阿尔茨海默病及其他痴呆患病人数超过1600万例，约占全球患病总数的1/3；中国因阿尔茨海默病及其他痴呆导致的死亡人数超过49万例，占全球死亡人数的1/4以上。
随着人类平均寿命的延长，阿尔茨海默病已成为严重影响老年人群健康和生活质量的重大挑战。患者从轻度记忆与认知障碍进展至生活自理能力完全丧失，要经历几年甚至几十年的时间。
目前，全球已上市的阿尔茨海默病治疗药物多为对症治疗，近年获批的靶向β淀粉样蛋白病理的创新药能够减缓认知功能下降、延缓疾病进展，但仍有一些局限。
随着老龄人口的逐渐增多，以及阿尔茨海默病患病率随年龄增长而增加，迫切需要更多能够预防和延缓阿尔茨海默病进展的治疗方法。近年来，除了专注对症治疗阿尔茨海默病的药物外，新药研发焦点逐渐转向能够缓解疾病发展进程，以期为患者提供更全面的治疗效果。
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图片来源：123RF
好消息是，目前在中国，一款代号为AR1001的新药治疗早期阿尔茨海默病患者的3期临床试验正在进行中，跨越全球近200个研究中心，共计划入组1150名患者。其中，在中国进行的临床试验由首都医科大学宣武医院牵头，计划在中国近30家医院开展并入组150名中国患者。目前，北京、江苏、上海及河北共5家医院已经开始招募患者。据报道，截至2024年12月，AR1001在全球3期入组已完成过半，且已于2024年12月19日完成中国首例患者首次给药。
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早期阿尔茨海默病治疗药物

试验报名

早期阿尔茨海默病，主要表现为轻度认知障碍

阿尔茨海默病是一个连续疾病谱。2024年，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）更新的《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准（2024年）》指出，根据生物标记物和临床症状的严重程度，阿尔茨海默病的病情可分为6个阶段，从第1阶段的无症状到第6阶段的严重痴呆，症状逐渐加重。
而阿尔茨海默病源性轻度认知障碍，相当于阿尔茨海默病连续疾病谱的早期阶段。
轻度认知功能障碍，是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准，但未来有可能发展为痴呆。
2020年流行病学调查指出，中国60岁以上人群轻度认知障碍约3877万人，是已确诊为痴呆患者的2倍以上（约1507万，其中阿尔茨海默病患者约983万）。
根据2020年流行病学调查，估计中国60岁及以上人群的轻度认知障碍患病率为15.5%。其中女性、农村居民、独居及受教育程度较低人群的患病率高于其他人群。
其实，早在轻度认知障碍症状出现前10-20年左右，或早在痴呆的明显症状出现之前，患者就可能出现神经病理改变了。
以下是阿尔茨海默病源性轻度认知障碍的3种常见症状：
  • 认知功能减退：主要表现为学习新知识能力下降、近期记忆力减退、遗忘事件频繁（比如忘记地点、忘记东西，忘记/混淆时间）、出现重复提问或赘述、更多使用便签和记事本、无法记清时间和预约事件等；
  • 复杂的工具性日常能力轻微损害：患者的基本生活活动能力正常，如穿衣、吃饭、洗澡等，但存在理财、购物、出访等工具性日常能力或社会功能轻度异常。患者使用现金购物、转账的能力较同龄健康人下降；在日常做饭，使用电话、遥控器、手机或其他复杂家用电器，搭乘公共交通工具等行为上存在困难。社会轻度损害表现为社会关系减少、与亲友交流方式改变等，从而影响患者生活质量；
  • 非认知性神经精神症状（NPS）：35%~85%的轻度认知障碍患者有这一表现，可在疾病早期出现，甚至早于认知功能的损害；NPS部分症状表现不明显，易被患者本人、家属及接诊医生忽视。患者多表现为淡漠、抑郁、焦虑等NPS的症状。出现NPS是预测轻度认知障碍向阿尔茨海默病进展的重要指标；NPS症状越多、程度越重，进展为阿尔茨海默病的风险越大，速度也越快。

已经出现轻度认知障碍，如何治疗？

目前，轻度认知障碍的治疗还没有统一方案，但主要原则是：根据病因进行针对性治疗或对症治疗；在不能根治的情况下，尽量延缓病情。
1.  非药物治疗
主要包括适度的身体锻炼、生活行为的干预（如地中海饮食、控制烟酒摄入、改善睡眠质量）、认知的训练、进行社交及做一些益智的活动。
2. 药物治疗
（1）对因治疗
根据轻度认知障碍的病因，可进行针对性治疗。
  • 比如叶酸、维生素B12缺乏导致的轻度认知障碍，需补充叶酸和维生素B12；
  • 甲状腺功能低下导致的轻度认知障碍，要进行激素替代治疗；
  • 脑卒中导致的轻度认知障碍，要积极治疗脑卒中，尽量减轻认知障碍后遗症；
  • 酒精中毒导致的轻度认知障碍，要补充维生素B1。
对于有发展成阿尔茨海默病和路易体痴呆预示指标的患者，医生可能会尝试用胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）等药物，但要实行个体化方案，并进行疗效的监测。
（2）对症治疗
目前，改善认知障碍的药物有很多种，包括促智药、麦角生物碱类制剂、钙离子拮抗剂、银杏叶提取物、胆碱酯酶抑制剂、离子型谷氨酸受体拮抗剂等。不过，对遗忘型轻度认知障碍患者，目前认为药物治疗的作用有限。
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图片来源：123RF
（3） 新型药物
近年来，针对阿尔茨海默病复杂的疾病机制，涌现出了一些新兴药物：
① 仑卡奈单抗
2024年1月9日，仑卡奈单抗注射液（lecanemab，商品名：乐意保，Leqembi）在中国获批上市，适应症为：治疗早期阿尔茨海默病，即确认淀粉样蛋白病理的阿尔茨海默病源性轻度认知功能障碍和轻度阿尔茨海默型痴呆。此前，仑卡奈单抗已于2023年7月在美国获批用于治疗阿尔茨海默病。
仑卡奈单抗是一款人源化抗可溶性聚集淀粉样蛋白-β（Aβ）单克隆抗体，可针对并清除持续积累的更具神经毒性的Aβ形式，并清除现有斑块，以治疗这种渐进的慢性疾病。
② 多奈单抗
多奈单抗（donanemab，商品名：记能达）于2024年12月在中国获批用于治疗早期阿尔茨海默病，即治疗应该在患者处在疾病轻度认知障碍阶段或轻度痴呆阶段时开始。该产品此前已于2024年7月在美国获批，用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病成年人（商品名：Kisunla），患者确认存在淀粉样蛋白病理。
多奈单抗是一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，它能与大脑中名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，从而促进淀粉样斑块的清除。多奈单抗注射液是一种用于静脉输注的药物，每四周注射一次。公开资料显示，多奈单抗是“首个”有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。
虽然目前痴呆症还不能彻底治愈，一旦得病就会不断进展。但及时接受正规治疗，可以改善症状，帮助患者提高生活质量和生活能力，减轻家人的照顾负担。
而且近年来，随着医学研究的进步，目前已有多款治疗认知障碍的药物进入重要研究阶段，并取得了积极的研究成果，比如AR1001这款新药。
AR1001是用于延缓阿尔茨海默病疾病进程的小分子口服药物，具有强效、高选择性抑制磷酸二酯酶-5（PDE-5）的作用。AR1001具有良好的安全性特征和血脑屏障透过性。临床前研究显示，AR1001可以清除阿尔茨海默病相关的淀粉样斑块并抑制Tau蛋白的异常磷酸化，同时抑制炎性反应，并提供神经保护作用。
此前，在美国开展的随机、安慰剂对照、双盲、多中心2期研究，招募了210名参与者，进行为期6个月的治疗，随后参与者可选择再进行6个月的治疗。参与者被随机分配接受10毫克或30毫克AR1001或安慰剂治疗，每天一次，持续26周。在可选择的延长期研究中，安慰剂组患者被随机分配接受10毫克或30毫克AR1001，再进行为期26周的治疗。
研究人员使用了阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog 13）对参与者的认知能力（包括记忆力、定向力、语言、运用、注意力等能力）进行评分。评分升高，则说明认知障碍程度有所加重，即临床试验中的疗法对认知功能的治疗没起到积极作用；评分下降，则说明认知障碍程度减轻，即临床试验中的疗法有积极的治疗效果，延缓了认知功能下降的进程。
研究结果显示，治疗56周后与基线相比，10毫克和30毫克组的参与者的ADAS-Cog 13评分分别下降了1.17分和0.76分。对轻度至中度阿尔茨海默病的荟萃分析表明，安慰剂组参与者在52周内平均下降了5.5分，和治疗组的评分变化没有明显差别。
在单独使用AR1001且未同时服用获批的阿尔茨海默病药物（如多奈哌齐）的参与者中，研究人员观察到了有意义的变化趋势。最值得注意的是，单独使用30毫克AR1001的参与者在第26周的ADAG-Cog 13评分上改善了3.5分（13.9%），并在第52周继续改善了5.8分（31.4%）。根据研究开始前的根据简易精神状态检查（MMSE）评分，70%的轻度阿尔茨海默病患者在52周时相较于研究开始前，ADAS-Cog 13评分有所改善，表现优于中度阿尔茨海默病组。对于仅接受AR1001治疗的轻度阿尔茨海默病患者，10毫克组在52周时比研究开始前下降了2.4分（15.1%），30毫克组则下降了8.7分（46.3%）。其他次要终点也表明，轻度阿尔茨海默病患者和仅接受AR1001治疗的参与者的反应都有所改善。
该研究结果显示，AR1001口服片剂（30 毫克）具有良好的安全性，而且有望为早期阿尔茨海默病人群（包括阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和轻度痴呆）提供治疗获益。
好消息是，目前这个药已进入3期临床试验阶段，现在已经开始报名了：

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参考资料

[1]国家卫生健康委办公厅. 阿尔茨海默病的诊疗规范（2020年版）[J]. 全科医学临床与教育, 2021, 19(1): 4-6.

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[3]王刚, 齐金蕾, 等. 中国阿尔茨海默病报告2024 [J]. 诊断学理论与实践, 2024, 23(3): 219-256.

[4] Jack CR, Andrews, SJ, Beach TG, et al. Revised criteria for the diagnosis and staging of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02988-7.

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[6]礼来阿尔茨海默病疗法记能达®（多奈单抗注射液）在中国获批. From https://mp.weixin.qq.com/s/EXow5xDO0djFxq3qEDcqhg

[7]中国上市17年，易倍申®适应症扩展惠及更多阿尔茨海默病患者. Retrieved Jan 20，2025, From https://mp.weixin.qq.com/s/etAp-yvkyLRCrKqibT0pRQ

[8]绿叶制药利斯的明透皮贴剂（一周两次）在华上市申请获受理，创新制剂简化阿尔茨海默病用药管理. Retrieved Jan 20, 2025, from https://mp.weixin.qq.com/s/midABQzrQTK5ZOwIaWKbAQ

[9]中国原创抗阿尔茨海默症新药GV-971三期临床数据全球首次披露. Retrieved Jan 20, 2025, from https://www.shgvp.com/Cn/Index/pageView/catid/12/id/27.html

[10] AriBio Co., Ltd. Announces Topline Results from Phase 2 Study of

AR1001 in Mild to Moderate Alzheimer’s Patients. Retrieved Jan 20, 2025, from https://www.businesswire.com/news/home/20211104005378/en/AriBio-Co.-Ltd.-Announces-Topline-Results-from-Phase-2-Study-of-AR1001-in-Mild-to-Moderate-Alzheimer%E2%80%99s-Patients

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