▎药明康德内容团队编辑春节假期接近尾声，在过去一周，生命科学领域同样迎来了多项重磅研究进展。其中，来自中国的研究团队同样发布了多篇具有疾病治疗前景的顶刊研究论文，这些进展为肿瘤、代谢性疾病、炎症等疾病带来全新靶点与治疗策略，并将改写我们对生殖发育、细胞命运等一系列问题的认识……在这篇文章中，我们将为大家带来过去一周中国团队的10篇代表性顶刊论文介绍。雄激素能在短时间内调控肌肉收缩等功能，提示可能存在细胞膜受体介导的调控过程。但雄激素的膜受体是什么、其如何通过膜受体发挥调控作用，一直是未解之谜。在近期的一篇Cell论文中，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合德国莱比锡大学Ines Liebscher教授团队，山东大学易凡教授团队、肖鹏教授团队和于晓教授团队，筛选鉴定了雄激素5α-二氢睾酮的膜受体GPR133/ADGRD1，揭示了其在雄激素介导的快速肌肉增强效应中扮演重要角色。此外，研究团队还进一步开发了一种选择性激动GPR133的高亲和力小分子化合物AP503，为肌肉萎缩症等疾病的治疗提供了全新靶点，为雄激素替代药物的创新研发提供了理论依据，同时也为抗衰老相关研究提供了新的思路。Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptorDOI: 10.1016/j.cell.2025.01.006科学家们已经知道，印记基因是限制哺乳动物单亲繁殖的重要障碍。此前的研究通过修复导致胚胎死亡印记基因区段培育出孤雄小鼠，但这些小鼠外形严重异常并很快死亡。在近期的一篇Cell Stem Cell论文中，中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院与中山大学的合作团队通过胚胎干细胞的四倍体互补、单倍体细胞核注射和体细胞核移植，对共20个印记基因区段进行修复，成功培育出所有遗传物质来自父本、并能健康存活至成年的孤雄小鼠。与孤雌小鼠相比，这些孤雄小鼠体重更重、寿命更短，此外更多保留了精子的甲基化特征。这项突破为理解哺乳动物的单性生殖障碍提供了新的视角，也为再生医学的研究开辟了潜在新途径。Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammalsDOI: 10.1016/j.stem.2025.01.005肠道不仅是消化吸收的核心场所，更是人体免疫系统和神经系统的重要组分。目前，已有大量研究关注肠道免疫系统与外源性肠神经之间的“对话”，但肠道免疫系统与肠道内在神经元之间的相互作用尚未得到充分阐明。在最新的Immunity封面论文中，清华大学基础医学院免疫学研究所朱可可课题组与西湖大学医学院徐和平课题组揭示了在蠕虫感染期间，肠道内在神经元与ILC2的双向通讯机制。研究指出，ILC2产生的IL-13会使肠道内在神经元活化，上调β-CGRP的表达，从而抑制ILC2介导的抗蠕虫免疫反应。这一发现为肠道免疫反应与神经系统之间的相互作用提供了新的视角，并为未来调节2型炎症提供了潜在的分子靶点。Bi-directional communication between intrinsic enteric neurons and ILC2s inhibits host defense against helminth infectionDOI: 10.1016/j.immuni.2025.01.004抗PD-1药物与仑伐替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）的联合疗法已经在多种癌症中显示出临床疗效，尤其是显著提高了对肝细胞癌的客观缓解率，但其潜在的免疫机制尚不清楚，这也限制了其在更多癌症中的应用。在一项发表于Cancer Cell的研究中，上海市免疫治疗创新研究院等机构合作的团队通过对治疗前后肝细胞癌患者T细胞的分析，发现了T细胞对联合疗法的应答与耐药机制。研究指出，一类肿瘤浸润效应/效应记忆T细胞对联合疗法表现出良好的应答，其中包含一群包括祖细胞耗竭 T (Tpex) 细胞，以及一群富含乙型肝炎病毒特异性的循环效应记忆T（cTem）细胞。其中，Tpex细胞有助于联合疗法和抗PD-1单药疗法的应答，而cTem细胞与对联合疗法的反应性特异性相关。此外，研究还揭示了在无应答患者中富集的T细胞亚群。Contrasting cytotoxic and regulatory T cell responses underlying distinct clinical outcomes to anti-PD-1 plus lenvatinib therapy in cancerDOI: 10.1016/j.ccell.2025.01.001运动有益健康，但如果运动训练过度，却会导致不利的健康影响。不过，其中的潜在机制仍有待分析。在一项发表于Cell Metabolism的研究中，中南大学内分泌研究中心的科学家们发现了运动过度诱发肝纤维化的机制。研究发现，骨骼肌中乳酸的过度积累会导致SH3结构域3（SORBS3）的乳酸化，从而引发其液-液相分离，进一步促进FBXO2蛋白分选到被称为“乳酸小体”的小细胞外囊泡中。乳酸小体在肝细胞中释放FBXO2，诱导肝细胞凋亡并激活肝星状细胞。相反，抑制SORBS3乳酸化或FBXO2可破坏乳酸小体形成，并缓解过度训练引发的肝纤维化。由此，该研究也为运动过度诱导的肝纤维化指出了潜在治疗靶点。Muscle-derived small extracellular vesicles induce liver fibrosis during overtrainingDOI: 10.1016/j.cmet.2024.12.005嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，简称AKK菌）因潜在的代谢调节作用，被视作治疗肥胖和2型糖尿病的潜在策略，但目前人体研究有限。上海交通大学医学院附属瑞金医院领衔的研究团队在一项Cell Metabolism研究中，对超重或肥胖的2型糖尿病患者开展了一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验。在肠道基线AKK菌水平低的患者中，AKK-WST01的补充展现出高定植率，并明显改善了患者的体重、内脏脂肪及糖脂代谢等指标。但在基线AKK菌水平高的患者中，AKK-WST01的补充没有带来显著的临床改善。由此研究指出，AKK-WST01的代谢益处可能取决于其基线肠道水平，支持了肠道微生物群引导益生菌补充的潜力。Akkermansia muciniphila supplementation in patients with overweight/obese type 2 diabetes: Efficacy depends on its baseline levels in the gutDOI: 10.1016/j.cmet.2024.12.010耳蜗内毛细胞和外毛细胞需要不同的转录因子来稳定细胞命运，因此其中涉及了不同机制。在一篇Science论文中，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的研究团队发现，锌指转录因子Casz1对于早期内毛细胞命运巩固，以及小鼠发育过程中的外毛细胞存活至关重要。Casz1的缺失导致内毛细胞转分化为外毛细胞，而不会影响后者的产生。然而，Casz1突变小鼠的长期外毛细胞存活率受损。此外，转录因子Gata3在Casz1缺失的内毛细胞中下调，而过表达Gata3部分挽救了Casz1缺失小鼠的内毛细胞特性、外毛细胞数量以及听力。由此，该研究揭示了Casz1的关键作用，并可能为修复听觉损伤的疗法提供潜在靶点。Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survivalDOI: 10.1126/science.ado4930骨骼肌是维持体内平衡以抵抗代谢应激的重要器官，而组蛋白翻译后修饰在这些过程中起着关键作用。然而，骨骼肌中组蛋白甲基化的复杂性质及其对代谢体内平衡的影响仍不清楚。在一篇Nature Metabolism论文中，来自华中科技大学等机构的研究团队发现，抑制骨骼肌中的Kdm2a，能够提升肥胖患者的代谢灵活性。Kdm2a是一种特异性催化H3K36me2去甲基化的酶，研究发现Kdm2a的缺乏会导致H3K36me2水平显著升高，最终重塑骨骼肌代谢特征，诱导慢肌纤维转变。根据这一发现，Kdm2a可作为对抗代谢压力的可行靶点。Kdm2a inhibition in skeletal muscle improves metabolic flexibility in obesityDOI: 10.1038/s42255-024-01210-9母亲孕期的运动可以改善后代代谢健康，但其分子机制仍不清楚。在另一篇Nature Metabolism论文中，上海体育大学运动健康学院郭亮教授团队发现，怀孕期间的母体运动可减轻后代小鼠高脂饮食引起的脂肪炎症和葡萄糖不耐受，同时伴有SERPINA3C（一种丝氨酸蛋白酶抑制剂）在母体脂肪组织和胎儿循环中的上调。SERPINA3C 被转运到胎儿循环中，促进胎前脂肪细胞中的Krüppel样因子4（Klf4）基因启动子去甲基化，从而增加KLF4表达，抑制后代小鼠的脂肪炎症。这些结果为孕期运动介导的后代代谢改善提供了机制见解。Maternal exercise prevents metabolic disorders in offspring mice through SERPINA3CDOI: 10.1038/s42255-024-01213-6腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）是一种在嘌呤从头合成中发挥关键作用的代谢酶，其表达在各种恶性肿瘤中上调。然而，科学家们尚不清楚ADSL是否会导致癌症进展。在一篇Nature Chemical Biology论文中，浙江大学许大千研究员团队发现，ADSL代谢产生的富马酸可以抑制赖氨酸脱甲基酶8（KDM8）介导的Beclin1蛋白脱甲基化，破坏BCL-2蛋白与Beclin1的结合，增加自噬。相反，阻断ADSL-Beclin1轴可抑制自噬，并抑制小鼠的肝癌生长。这些发现揭示了ADSL在自噬调控和肝癌发展中的作用，将有助于靶向细胞自噬的抗癌药物开发。ADSL promotes autophagy and tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylationDOI: 10.1038/s41589-024-01825-9本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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