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赛先生

发烧了，是为什么？

赛马特·里克特约 11 分钟

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导读：

      最近，不少人因为感染流感而感觉身上忽冷忽热。这就是发烧。发烧是免疫系统的一种正常反应。一定程度内的发烧是人体抵抗疾病的生理性防御，或许，从某种意义上说，发烧还是免疫力强的表现。这个角度看待发烧，有没有舒服一些？

人体的免疫系统，是我们神奇又脆弱的武器。作为必不可少的防御系统，它对抗细菌和病毒，治愈伤口，维持体内秩序和平衡。它时刻经历着考验，面对着几乎无处不在的威胁。

今天，赛先生推荐《纽约时报》记者、普利策奖得主马特·里克特（Matt Richtel）的作品《优雅的守卫者》。作为一位杰出的记者、作家，里克特以扎实的材料和动人的笔触，为我们讲述了不可思议的免疫系统的奥秘。从黑死病到20世纪的疫苗和抗生素突破，再到革新性免疫学研究的实验室，这也许是我们这个时代最特殊、最重要的医学故事。与此同时，这些故事也是在你我身上每日上演的希望、勇气与爱的故事。

如果你正在经历痛苦，请鼓起勇气，科学用药，相信自身的免疫力。早日康复！

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解开发烧之谜
“在温度计问世之前的几个世纪里，发烧是一种疾病的主要征兆，”1978年，迪纳雷洛博士改变了免疫学的世界，他写道，“直到过去30年，疾病引起体温升高的机制才被阐明。”
迪纳雷洛博士将相关研究追溯到1943年，那时，一位移居美国的苏联科学家发现，给兔子注射脓液可引起其发烧。事实证明，脓是中性粒细胞的碎屑，这些细胞在身体遭到入侵的第一时间就会奔赴战区。它们会杀死周围的一切，并与之同归于尽。当你看到脓液从你的身体渗出时，你看到的实际上是这些死去的细胞。
1943年的那篇论文假定这把火是中性粒细胞烧起来的。这虽然是错误的，却是一个开端。
为什么要用兔子作为实验对象呢？兔子是很好的科学实验对象，因为它们可以在一定程度上被训练，而且其行为变化相对容易被观察到。
早期，人们发现给兔子注射脓液会引起发烧，这是寻找确切的发热过程的第一步。20世纪50年代到60年代，有关这一过程的证据越来越多。例如，兔子在发烧时通过收缩血管来保温，这样它们的耳朵就会变冷。（你在发烧时是否曾打过寒战呢？）“兔子变得安静了，也不动了。”迪纳雷洛博士在描写免疫学发展史时写道。“这项观察结果促成了一项发现，”他补充道，热原“是一种睡眠因子”。
1967年，科学界有了一个惊人的发现。发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文报道了在不同于中性粒细胞的血细胞中存在致热源的证据。这种似乎与发烧有关的化学物质来自单核细胞，而不是来自首先响应的杀手细胞。可以理解的是，早期的科学家其实很难梳理出这些细胞。那么致热源到底来自中性粒细胞还是单核细胞，这二者又有什么区别呢？
这基本上就是迪纳雷洛博士在耶鲁大学医院观察到一名女子发高烧时的背景了。她本不应该发高烧的，因为她没有感染。这个病例非常引人注意，而且他本来就对发烧很感兴趣。“我说：‘该死的，我要搞清楚这个分子到底是什么。’”他回忆道。他的目标是解开发烧之谜。
查尔斯·迪纳雷洛博士——别叫他查理——在波士顿郊区长大，用他的话说，那里到处都是意大利人、犹太人和爱尔兰人。他的祖父母是来自意大利本岛和西西里岛的移民。他的母亲高中没毕业，父亲是蓝领工人。如你所知，查尔斯发奋图强，最终考入了耶鲁大学医学院，并在毕业时获得了优秀论文奖。而那篇论文正是关于发烧的。
那时越南战场正硝烟弥漫，作为一名医学院的学生，他和医学院的同学们面临着同样的选择：要么报名参加政府的研究，要么就得冒着被战地直升机派去救治被地雷炸伤的士兵的风险。选择没有那么简单，但对许多医生来说，他们觉得美国政府有意保护他们远离战区。迪纳雷洛博士选择去做研究，最后在美国国立卫生研究院（NIH）工作。不仅如此，他还凭借自己的努力，进入到一个非凡的地方：美国国立卫生研究院的10号楼，伟大的科学圣殿，实验与探索的威利·旺卡工厂。
坐落在园区中的这座巨大的平面红砖建筑，就是世界上最大的临床研究中心，这里有众多患者，也云集了许多科学家。合作是这里的关键词。它代表了美国政府和总统艾森豪威尔对科学的承诺。从1950年到1960年，美国国立卫生研究院的预算从5300万美元增长至4亿美元。尽管一些共和党人出于对日益膨胀的政府的警觉而对此提出异议，但这笔资金在很大程度上是两党合作的结果，这与今天美国的情况可不一样。历史将证明，美国国立卫生研究院的科学产出将拯救许多人的生命，毋庸置疑，也包括艾森豪威尔的生命。
10号楼为癌症、艾滋病、自身免疫性疾病、流感和其他疾病的患者播下了救命的种子。这里所做的工作展现了基础科学这一广泛领域的力量，它旨在理解核心概念，而非开发某一种治疗特定疾病的特定药物。基础科学更加分散，它饱含信念和失败——许多项目都失败了，但所有努力都将为许多重大疾病提供治愈的希望。
迪纳雷洛博士的实验室位于10号楼里令人印象深刻的第11层，当时那里的免疫学研究正在蓬勃发展。11层空间有限，并不会给人留下什么深刻的印象，而且有些杂乱，但那里的头脑所蕴含的力量却不可小觑。那里的每一个角落都坐着一位饱含热望、聪明、有创造力的思想家。
迪纳雷洛医生很容易辨认，因为他的指甲缝里总是有一点儿兔子的粪便。这是在使用兔直肠温度计时粘上的。
“我开玩笑的，”他告诉我，“不过事实的确如此，我的指甲里确实有兔子的粪便，而且已经有20年了。
那是1971年，他的第一项任务带着点儿官僚主义。他必须说服其他研究人员和他的老板（一位名叫谢尔登·沃尔夫的杰出人物），允许他寻找致使身体发烧的分子。有人对此表示怀疑。比如，迪纳雷洛博士能完全确定他过滤掉了其他所有分子吗？除此之外，他能百分之百地保证导致发烧的不是一种外来物质或一种感染吗？
请体会一下这个问题的深刻性。长期以来，人们一直认为发烧与感染有关。相比之下，迪纳雷洛博士想要证明的是，发烧并不一定得有感染，而且从他在医学院目睹的患有狼疮的女性案例可以推出类似的结论——我们自己会产生导致发热的分子，并不一定由外部因素导致。
最终，他实现了继续进行这个项目的愿望，但他紧接着遇到了一个非常实际的问题。该从哪里获得白细胞呢？迪纳雷洛博士告诉我：“每天从哪里获得数十亿的单核细胞呢？那时项目变得严肃起来。这是重要的一步。”
他很会讲故事，我可以感觉到情节变得紧张起来了。我再简单提醒一下：单核细胞大致等同于巨噬细胞，它们的区别在于单核细胞是不成熟的巨噬细胞。当这些细胞从骨髓中出来时，它们在几天内都是单核细胞，直到扩散到组织中，它们才会变为巨噬细胞。为了简单起见，同时又不失准确性，我只想说，迪纳雷洛博士怀疑巨噬细胞参与其中，但他需要大量巨噬细胞来进行实验。
就在那时，迪纳雷洛博士发现了献血车。车停在NIH的停车场，是为了试验一项新技术——为癌症化疗患者输血小板。为了获得这些血小板，需要使用大量的血液，而车里的人正好对白细胞不感兴趣。
“每天下午晚些时候，我都会去那里取一些白细胞，把它们装在血袋里带走。”
兔子是白色的、毛茸茸的。迪纳雷洛博士说：“我对待它们就像对待我的孩子一样。”他会训练每只兔子两周，这样当它接受操作时就会比较平静。他说：“几周后，它们就准备好了。”
为了准备注射的环境和巨噬细胞，迪纳雷洛博士对周围的环境做好一丝不苟的清洁工作。“我像远离瘟疫一样远离任何可能引起发烧的细菌产物。我不能冒任何被污染的风险。”他知道，如果他的同事怀疑发烧的原因是抗原或细菌，他的实验就得停止。
迪纳雷洛博士从献血车上取下了被当作“废弃物”的白细胞。他将这些免疫细胞与死葡萄球菌感染混合，以刺激巨噬细胞的反应。然后，他把这种混合物注射到兔子身上，他知道这个实验会引起他那些毛茸茸的朋友的反应。
在讲述这个故事的时候，他停顿了一下，似乎被自己奇怪的痴迷震惊。“纯化这种分子花了六年时间。如果你问我是什么驱使着我，为什么不放弃它转而去做一个简单的项目，我会告诉你：动力来自我观察到的兔子的生理变化——一只兔子一动不动，它的耳朵变得冰凉。10分钟之内，就产生了可怕的剧烈反应。我必须知道这个分子对大脑有什么影响。”
然而，六年的征途进行了四年，就被打断了。他必须履行自己的承诺，成为麻省总医院的首席儿科住院医生。
他于1975年回来了。那时，随着新技术和新方法的出现，世界范围内的免疫学正在迅猛发展。其中一项涉及放射性标记，可以帮助识别、纯化或筛选出单个分子。在10号楼，两层楼下的9层，有一个很擅长这种技术的人，他的名字叫作克里斯蒂安·安芬森。他已经在1972年获得了诺贝尔奖。迪纳雷洛博士询问安芬森是否愿意帮助解决导致兔子发烧的问题。
他们离答案越来越近了，他们已经瞄准了一个纯化的分子，并把它与污染物和其他分子隔离开来。然而，1977年的一天，奇怪的事情发生了——这个分子消失了。
而正是在这一刻，启示来临了。当分子消失时，迪纳雷洛博士意识到，这种导致发烧的分子被纯化得如此好，以至于你看不到它的存在。同样重要的是，他发现尽管这种分子的含量几乎可以忽略不计，但它仍然可以让身体发热。只需要很少的这种物质就能引起身体的重要反应，这一点的重要性难以言喻。
“这可能是我职业生涯中最重要的一段陈述。”他说。用专业术语来讲，他发现每千克体重只需要10纳克的这种物质，就足以导致发热。换句话说：“这比之前任何人预测的都要少，仅仅为它们的千分之一。这一结果非常令人震惊，这个分子非常强大。”
而这种分子来自单核细胞，一种类似巨噬细胞（吞噬废物和病原体）的免疫细胞。根据现在的研究来看，这种分子似乎具有更广泛的功能。迪纳雷洛博士称其为一种白细胞自燃剂。
福奇博士回忆道：“他意识到，‘哦，天哪，这可不是来自中性粒细胞，而是来自单核细胞’。”福奇博士当时在11层与迪纳雷洛博士一起工作。当福奇博士把这个故事讲给我听时，他自己的声音也因兴奋而提高了。作为一个局外人，我没有立刻体会到他的兴奋之情，毕竟与免疫学家对话还是有些困难的，但情绪的爆发显然还是很容易感受到的。
迪纳雷洛博士于1977年发表了他的第一篇论文。他的成果最初受到了抨击。“德国人写了很多论文反驳它，”他说，“他们说‘他的身体肯定混进了污染物’。”
然而，慢慢地，真相开始变得清晰起来。
事实上，在1979年于瑞士埃尔玛廷根举办的第二届淋巴因子工作坊上，与会者最终接受了这个概念，并决定给这些所谓的中介物起一个新名字。从此，白细胞致热原便被称为白细胞介素（Interleukin）。Inter来自“通信手段”（means of communication）的词根，而Leuk源于希腊语，意为白色，如白细胞（Leukocyte，字面意思为白色血细胞）。
从广义上讲，白细胞致热原是一种中介物、沟通者。
白细胞介素–1标志着第一个白细胞介素诞生了。迪纳雷洛博士应该被称为它的助产士。有了这些知识，你就足以获得免疫学学士学位了。
但是，故事并没有就此结束。也许最重要的部分还没有到来，这使得迪纳雷洛博士成为一个颇具争议的人物。
20世纪70年代中期的一个周六上午，在10号楼的11层，迪纳雷洛博士正和另一位科学家一起研究他纯化过的分子。他们想看看白细胞介素–1是否对较大层面的免疫系统有影响。除了刺激发烧，它还有什么其他作用吗？
简单地说，这个实验包括给一只兔子注入一种已经失活的人类病毒，刺激白细胞介素产生，然后将这种产物注射到老鼠体内，观察其T细胞的反应。为了测量反应，他们进入“计数室”，当测量特定的分子或细胞时，测量放射性标记的机器会发出咔嗒声，就像盖革计数器一样。
“我们每隔两次计数就会观察一下T细胞是否被激活。突然，计数器失控了，咔嗒咔嗒响个不停，仿佛科幻电影中的场景。”迪纳雷洛博士回忆道。房间里的另一位科学家是研究小鼠和T细胞刺激的专家。迪纳雷洛博士说，当他们看到计数器失控，显示T细胞大量增加时，“兰尼对我说，‘你到底给了我什么？这比我见过的任何情况都要活跃一百万倍。’”
这意味着什么呢？
在最基本的水平上，这意味着白细胞介素–1不仅能引起发烧，还能引起T细胞的反应。所以，那又如何呢？
考虑到主流免疫学仍在关注T细胞和B细胞的重要性，尤其是还有很多科学家认为T细胞是免疫联盟的总司令。但现在看来，结果却恰恰相反，反而是巨噬细胞在刺激T细胞。
迪纳雷洛博士说：“从1976年到1979年，我都不敢发表这一成果。人类单核细胞产生的分子怎么可能既在兔子身上导致发烧，也在老鼠身上引起淋巴细胞反应呢？这对免疫学家来说就是异端邪说。”不过，迪纳雷洛博士的观点最终将被证明是正确的，它深入到我们理解免疫系统的核心，关乎我们如何管理甚至操纵免疫系统。
这一探索纪元还在进行，它涉及几十个重要分子的发现。这些分子显示了我们优雅的防御系统具有的超凡的复杂性，也让我们对其交叉重叠的职责有了一定认识。这一切告诉我们，科学的奇迹就像小说一样令人惊叹。Image
版权声明：文章摘编自中信出版社2020年6月出版的图书《优雅的守卫者》，经授权发布，赛先生书店有售。
BOOK TIME
《优雅的守卫者》

[美] 马特·里克特 著

秦琪凯 译 / 林之校

中信出版集团

2020年6月出版

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