功能磁共振成像
高家红约 32 分钟2002年10月6日，饶毅老师提出他认为值得获诺贝尔医学或生理奖的21项工作（附一）其中第16项为正电子扫描及其主要科学家Marc Raichle。2010年补充日本科学家Seiji Ogawa（小川诚二）(附二）。
2015年，饶老师主编的科普书籍《饶有趣味的大脑》一书，请北京大学高家红教授介绍了功能核磁共振成像（附三）。
附一
https://blog.sciencenet.cn/blog-2237-3851.html
二十一项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家
编者按：本文写于2002年10月诺贝尔奖公布前一天，到2004年10月止，每年都有所列项目获奖，如第2项的Bob Horvitz和第13项的Sydney Brenner已于2002年获医学或生理学奖、第5项的Roderick MacKinnon获2003年的化学奖、第16项的核磁共振成象部分获2003年医学或生理学奖、第12项的Aaron Ciechanover 和 Avram Hershko获2004年的化学奖。不过，作者强调，他不是预计得奖，而是列出他认为值得得奖的研究工作。
二十一项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家
饶毅
又到十月，是诺贝尔奖宣布获奖人的季节。2002年诺贝尔生理或医学奖将在明天(10月7日)宣布。虽然评选委员会以外的人不能预计谁当年会得奖，一般来说，有相当一些人自己有判断，哪些人及其工作值得获奖。就诺贝尔生理或医学奖来说，医学常有一些和临床有关的不容易预计，基础的多半大家公认，但是有时也出大家意外的，所以只可以列一个不全面的单子，这些人和工作在2002年10月6日前已经值得得奖，但是还没有得，由这个名单的长度也可以知道，因为这些突出工作的数量也就决定了他们不可能都得奖。后面几个工作，第19,20项可能因为时间过去而得不到，第21项很可能过一些时间再给(比如等十年也不算久)。如果明天的名单里有以下科学家，也不会奇怪。我还要说明一下，这样的预计不是特别难，能做这样预计的人成百上千，因为这是评价已经做出的研究。而预计未来研究领域和方向，则难。
1. Mario Capecchi(美国尤他大学U. Utah)，发明基因剔除技术，肯定值得得奖，可能和其他1,2个做基因剔除(Oliver Smithies)或转基因动物的人合得，也有可能和第一个做出鼠胚胎干细胞的Gail Martin(美国旧金山加州大学UCSF)合得。
2. Bob Horvitz (美国麻省理工学院MIT)，细胞凋亡的遗传机理，可能合得者是：AH Wylie或JFR Kerr其中之一(细胞凋亡的概念和电子显微镜下形态变化特征)，Susanne Cory或Stanley Korsmeyer之一(Bcl-2在细胞凋亡中的作用)。得州大学西南医学中心的王晓东也有可能(细胞凋亡的生物化学机理)。另外如果不以细胞凋亡来看，而以线立体新的功能来看，王晓东和Korsmeyer(甚至La Jolla癌症研究所John Reed)也是一个可能组合。
3. Mark Ptashne (美国纽约凯特菱癌症研究中心Sloan Kettering),基因调控的机理，发现第一个转录因子：原核细胞(细菌)的lamda抑制子。可以单独，也可和Bob Tjian (钱泽南，UC Berkeley)合得。Ptashne做真核细胞转录调控的研究中，有北大留学生马俊的工作。
4. Elizabeth Blackburn (美国旧金山加州大学UCSF)和Carol Greider (美国霍普金斯大学Johns Hopkins)，端粒子和端粒酶，Blackburn主要发现在UC Berkeley做，Greider那时是她的学生。另外有复旦的留学生于国良在他实验室做过早期一些工作。
5. Roderick MacKinnon (美国洛克菲勒大学Rockefeller)，钾离子通道的结构，可以单独，也可以合得 (不确定合得者，如果就钾通道而言，旧金山加州大学UCSF的Lily Jan叶公杼和YN Jan詹裕农有可能；如果广义地给离子通道，美国西雅图华盛顿大学University of Washington的Bertil Hille有可能)。
6. Y. W. Kan 简悦威 (美国旧金山加州大学UCSF)，第一个提出可以用限制性内切酶片断多态性跟踪人类基因变异，使人类遗传学进入新时代，可以合得，也可以单独。
7. Eric Lander (美国麻省理工学院MIT)，John Sulston (英国剑桥Cambridge,UK)，Bob Wasterson (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University)，基因组研究。
8. Roger Y. Tsien 钱永健(美国圣跌哥加州大学UCSD)和 Douglas C. Prasher(美国农业部麻州Otis植物保护中心)，发明测定活细胞内分子的新方法。Tsien发明钙染料，Prasher发现绿色荧光旦白GFP。
9. Afred G. Knudson (美国费城Fox Chase癌症中心)，肿瘤抑制基因，可能和Janet D. Rowley(美国芝加哥大学University of Chicago)和Bob Weinberg (麻省理工学院MIT)合得，华裔李文华(得州大学生物工程研究所)和Weinberg工作很近，有争议谁第一，Weinberg可能容易得，他以前因为癌基因错过一次和Bishop和Varmus合得的机会。
10. John Gurdon(英国剑桥Cambridge，UK)和 Ian Wilmut (英国爱尔兰Roslin研究所)，核转移，Gurdon是60年代第一个用成体细胞核成功克隆动物(蛙)，Wilmut是九十第一个用类似方法克隆哺乳动物。
11. Pamela Bjorkman (美国加州理工学院Caltech)，Jack Strominger (美国哈佛大学Harvard)和Emil Unanue (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University)，前二者发现MHC(主要组织相容性抗原复合体)结构，后者发现抗原呈现细胞。Bjorkman是和Don Wiley做研究生时的工作，Wiley如果不去世，应该得。
12. Yasutomi Nishizuka(日本)和Michael Berridge (英国)，细胞内信号转导分子，前者发现旦白激酶C，后者发现磷酸肌醇。
13. Aaron Ciechanover (以色列工学院Technion)，Avram Hershko (以色列工学院Technion)，Alexander Varshavsky (美国加州理工学院Caltech)，发现蛋白质降解的生物化学机理。
14. Judah Folkman(哈佛大学医学院)发现调节血管形成的分子。
15. Sydney Brenner 和 Seymour Benzer (美国加州理工学院Caltech)，用遗传学方法研究发育，神经和行为。Brenner提出用c elegans研究发育和神经，Benzer提出用果蝇做神经和行为。
16. Marc Raichle (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University),用正电子扫描(PET scan)做活体人影像检测，可能和发明改进fMRI(“功能性核磁共振”，或称“功能性磁共振影像”)的人合得。 他们的工作是生物医学影像的重要发展。
17. Luc Montagnier(法国)Robert C. Gallo(美国)，发现爱滋病毒。
18. Tim Bliss(英国)和Terje Lomo (挪威)，发现长期性增强作用(LTP),推动高等动物学习记忆研究。这项奖，受Eric Kandel近年刚因为研究低等动物(海兔)学习记忆得奖而可能推后。
19. Herbert Boyer (美国旧金山加州大学UCSF)和Stanley Cohen (美国斯坦福大学Stanford)，发明重组DNA技术，开创生物工程时代。
20. Avaram Goldstein (美国斯坦福大学Stanford〕，Solomon Snyder 〔美国霍普金斯大学Johns Hopkins〕, John Hughes (英国帝国理工学院Imperial College of Science and Technology), 发现痛觉的分子机理。Goldstein提出证明鸦片受体的方法，Snyder实验室的Candace Pert，纽约大学的Eric Simon和瑞典的Lars Terenius用Goldstein的方法发现鸦片受体，在英国苏格兰Aberdeen工作的John Hughes和导师Hans Kosterlitz发现第一个内源性鸦片肽。Kosterlitz已经去世。严格地说，李卓皓(Choh H Li， UC Berkeley)是第一个发现有镇痛作用的蛋白质，他在1964年发现B-Lipotropin 而且知道有镇痛作用，但未提出内源性的鸦片样物质概念，而且他已经去世多年了。
21. RNA干扰，不一定会在近年发奖，可能等机理进一步搞清，但是发奖时会包括发现RNA干扰现象的人，有三个重要的候选人，如果不包括机理，就是他们，如果包括机理，那么只能在这三个里面选一俩个加上以后发现RNAi机理最重要的人。Ken Kemphues(美国康乃尔大学Cornell)，Andy Fire (美国卡内矶研究所Carnegie)，Craig Mello(美国麻州大学University of Massachusetts)。Kemphues的工作是复旦留美学生郭苏做的。
本文写于2002年10月6日, 发表于2005年《科学文化导论》
附二
https://blog.sciencenet.cn/blog-2237-369371.html
我的名单差不多要过时了
2002年10月6日，我曾经写过一篇《二十一项值得获诺贝尔生理或医学奖的工作及科学家》
也见：http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=3851
这些工作都是2002年可以判断，有些新发现，还有些工作出现导致对以前工作评价的改变。
我说明过不是预测诺贝尔奖，而是评价值得得奖的工作。
不过，我的名单比同期国外专门公司预测的命中率要高。
从2002年以来，Thomson Reuter（汤森路透）公司专门派人做“研究”、并运用数据分析，每年做预测，结果将近预测了120人，其中19位获奖，这个比率之所以低，就是因为不能隔靴搔痒，用间接数据（汤森路透公司在用计算机分析数据后，还派人读文献，再分析出他们所谓的“预测”，但这样耗资耗时的工作，仍不如内行稍做思考后说出的体会）。
汤森路透希望通过每年发布预测来彰显其数据分析的可用性，我想，比较我的名单，正好说明无需用他们的数据。
8年后，这个名单现在可以分成四类：
1）剩下第6、第7、第9、第10项还可能获奖。其中，第10项在2002年以后出现重要发现，日本科学家Shinya Yamanaka（山中伸弥）在2006年发明诱导多能干细胞的方法，带来广泛的影响。
2002年名单，记不清楚为何我没列瘦素（leptin） 发现，这个领域一个里程碑性的工作是洛克菲勒大学Jeff Friedman实 验室所做，其第一作者是中国留学生张一影。她们的工作在1994年12月发表后，我于1995年在《健康报》撰文介绍，那可能是 我写的第一篇科普文章，也见
http://www.sciencenet.cn /m/user_content.aspx?id=3075。
不在2002年名单上，但也较重要的还有我另外介绍过David Page、Marshall Graves 和Lovell-Badge确定人类男性基因的研究， 见：http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=4331
2002年名单也没有写表观遗传学（epigenetics），最重要的工作那时已经做出，是目前在洛克菲勒大学的David Allis。在此领域做出重要工作的华裔有施扬和张毅。曾简介过施扬和 Allis：http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=311229
2002年名单遗漏了光学成像在生物学的应用。其中部分工作是 2002年以前做的。而2002年以后，相关的技术继续扩展，成像技术急剧发展。光学应用也不限于成像，而可以通过操纵光、结合生物学方法，调控细胞和分子。在神经生物学，光遗传学的技术在2002 年和 2005年有重要进展，并继续不断改进。
主要工作在2002年以后的，待其他感兴趣的年轻人介绍。
而2002年名单所列其他，多数都过时了。
2）很多已经得奖了，第1，第2，第 3，第4，第5，第8，第13，第15，第16，第17，第21
其中，第3项是同类工作得奖了，获奖者是Roger Kornberg，不是我名单上的Mark Ptashne，或者很多人认为应该得奖的Bob Roeder。只能说，诺贝尔化学奖委员会评判生物能力不太行。
第16项我提了两个相关工作，其中第二部分功能核磁共振已经得奖（我没有提具体人名，因为当时没有去查谁做的，只知道工作重要），剩下的Marc Rachle和正电子扫描（PET）应该得奖，但2003年奖了相关的功能核磁共振成像（Paul Lauterbur 和Peter Mansfield），就有可能不再发相近的PET。也可能专门看重脑 成像，那可以是Marc Raichle 的PET，以及日裔美国科学家Seiji Ogawa（小川诚二）对于脑fRMI成像的工作。
3）其中有些工作，2002年写的时候，我就知道他们并不会得奖，只是我的题目是值得得奖的工作，说明是工作好的程度，而不考虑得奖几率。
比如，第20项，其中几个重要的科学家在2002年以前已经去世。除非奖给还活着的人（如John Hughes）。
第19项，重组DNA技术，诺贝尔奖委员会早已做出错误的决定，给其他人了，所以，在2002年就知道不可能再发奖。
第18项，发现长期性增强的两位科学家，2002年文章已经指出因为不久前（2000年）已经给了相关工作发奖，而受影响，不仅当时说了会延迟、也可能不给。
第11项，三人中最重要的一位在2002年前已经去世，所以写的时候已经提到不一定真会得。
4）有些工作，2002年科学家还活着，现在过世了，所 以，也不可能。
如，第12项，发现PKC的日本科学家Yasutomi Nishizuka （西 塚泰美），不幸于 2004 年去世。日本在生命科学方面有几个值得得奖的工作，可惜至少两位已经去世，一位是西塚泰美，另外一位是1992年去世的京都大学教授 Shosaku Numa（绍正作）。
第14项的科学家也于2008年去世。
1. Mario Capecchi(美国尤他大学U. Utah)，发明基因剔除技术，肯定值得得奖，可能和其他1,2个做基因剔除(Oliver Smithies)或转基因动物的人合得，也有可能和第一个做出鼠胚胎干细胞的Gail Martin(美国旧金山加州大学UCSF)合得。
2. Bob Horvitz (美国麻省理工学院MIT)，细胞凋亡的遗传机理，可能合得者是：AH Wylie或JFR Kerr其中之一(细胞凋亡的概念和电子显微镜下形态变化特征)，Susanne Cory或Stanley Korsmeyer之一(Bcl-2在细胞凋亡中的作用)。得州大学西南医学中心的王晓东也有可能(细胞凋亡的生物化学机理)。另外如果不以细胞凋亡来看，而以
线立体新的功能来看，王 晓东和Korsmeyer(甚至La Jolla癌症研究所John Reed)也是一个可能组合。{2005 年，Stanley Korsmeyer去世，影响细胞凋亡获奖}
{细胞器线粒体新功能，是另外一个可能}
3. Mark Ptashne (美国纽约凯特菱癌症研究中心Sloan Kettering),基因调控的机理，发现第一个转录因子：原核细胞(细菌)的lamda抑制子。可以单独，也可和Bob Tjian (钱泽南，UC Berkeley)合得。Ptashne做真核细胞转录调控的研究中，有北大留学生马俊的工作。
{同类工作得奖了，获奖者是Roger Kornberg，不是此名单上的Mark Ptashne，或者很多人认为应该得奖的Bob Roeder。只能说，诺贝尔化学奖委员会评判生物能力不太行} 4. Elizabeth Blackburn (美国旧金山加州大学UCSF)和Carol Greider (美国霍普金斯大学Johns Hopkins)，端粒子和端粒酶，Blackburn主要发现在UC Berkeley做，Greider那时是她的学生。另外有复旦的留学生于国良在他实验室做过早期一些工作。
5. Roderick MacKinnon (美国洛克菲勒大学Rockefeller)，钾离子通道的结构，可以单独，也可以合得 (不确定合得者，如果就钾通道而言，旧金山加州大学UCSF的Lily Jan叶公杼和YN Jan詹裕农有可能；如果广义地给离子通道，美国西雅图华盛顿大学University of Washington的Bertil Hille有可能)。
6. Y. W. Kan 简悦威 (美国旧金山加州大学UCSF)，第一个提出可以用限制性内切酶片断多态性跟踪人类基因变异，使人类遗传学进入新时代，可以合得，也可以单独。{也可能David Botstein}7. Eric Lander (美国麻省理工学院MIT)，John Sulston (英国剑桥Cambridge,UK)，Bob Wasterson (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University)，基因组研究。
{也可能Craig Venter}
8. Roger Y. Tsien 钱永健(美国圣跌哥加州大学UCSD)和 Douglas C. Prasher(美国农业部麻州Otis植物保护中心)，发明测定活细胞内分子的新方法。Tsien发明钙染料，Prasher发现绿色荧光旦白GFP。
{也见：美妙的生物荧光分子与好奇的生物化学家，http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=41568}。 9. Afred G. Knudson (美国费城Fox Chase癌症中心)，肿瘤抑制基因，可能和Janet D. Rowley(美国芝加哥大学University of Chicago)和Bob Weinberg (麻省理工学院MIT)合得，华裔李文华(得州大学生物工程研究所)和Weinberg工作很近，有争议谁第一，Weinberg可能容易得，他以前因为 癌基因错过一次和Bishop和Varmus合得的机会。
10. John Gurdon(英国剑桥Cambridge，UK)和 Ian Wilmut (英国爱尔兰Roslin研究所)，核转移，Gurdon是60年代第一个用成体细胞核成功克隆动物(蛙)，Wilmut是九十第一个用类似方法克隆哺乳 动物。
{必须增加2006年，日本科学家Shinya Yamanaka（山中伸弥）发明诱导多能干细胞的方法}。
11. Pamela Bjorkman (美国加州理工学院Caltech)，Jack Strominger (美国哈佛大学Harvard)和Emil Unanue (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University)，前二者发现MHC(主要组织相容性抗原复合体)结构，后者发现抗原呈现细胞。Bjorkman是和Don Wiley做研究生时的工作，Wiley如果不去世，应该得。
12. Yasutomi Nishizuka(日本)和Michael Berridge (英国)，细胞内信号转导分子，前者发现旦白激酶C，后者发现磷酸肌醇。
13. Aaron Ciechanover (以色列工学院Technion)，Avram Hershko (以色列工学院Technion)，Alexander Varshavsky (美国加州理工学院Caltech)，发现蛋白质降解的生物化学机理。14. Judah Folkman(哈佛大学医学院)发现调节血管形成的分子。
15. Sydney Brenner 和 Seymour Benzer (美国加州理工学院Caltech)，用遗传学方法研究发育，神经和行为。Brenner提出用c elegans研究发育和神经，Benzer提出用果蝇做神经和行为。 16. Marc Raichle (美国圣路易斯华盛顿大学Washington University),用正电子扫描(PET scan)做活体人影像检 测， 可能和发明改进fMRI(“功能性核磁共振”，或称“功能性磁共振影像”)的人合得。 他们的工作是生物医学影像的重要发展。
{MRI 于2003年给Paul Lauterbur 和Peter Mansfield}
{可以着重于脑成像方面，Marc Raichle的PET，日裔美国科学家Seiji Ogawa小川诚二对于脑fMRI成像的工作}。 17. Luc Montagnier(法国)Robert C. Gallo(美国)，发现爱滋病毒。
18. Tim Bliss(英国)和Terje Lomo (挪威)，发现长期性增强作用(LTP),推动高等动物学习记忆研究。这项奖，受Eric Kandel近年刚因为研究低等动物(海兔)学习记忆得奖而可能推后。
19. Herbert Boyer (美国旧金山加州大学UCSF)和Stanley Cohen (美国斯坦福大学Stanford)，发明重组DNA技术，开创生物工程时代。
20. Avaram Goldstein (美国斯坦福大学Stanford〕，Solomon Snyder 〔美国霍普金斯大学Johns Hopkins〕, John Hughes (英国帝国理工学院Imperial College of Science and Technology), 发现痛觉的分子机理。Goldstein提出证明鸦片受体的方法，Snyder实验室的Candace Pert，纽约大学的Eric Simon和瑞典的Lars Terenius用Goldstein的方法发现鸦片受体，在英国苏格兰Aberdeen工作的John Hughes和导师Hans Kosterlitz发现第一个内源性鸦片肽。Kosterlitz 已经去世。 严格地说，李卓皓(Choh H Li， UC Berkeley)是第一个发现有镇痛作用的蛋白质，他在1964年发现B-Lipotropin 而且知道有镇痛作用，但未提出内源性的鸦片样物质概念，而且他已经去世多年了。
21. RNA干扰，不一定会在近年发奖，可能等机理进一步搞清，但是发奖时会包括发现RNA干扰现象的人，有三个重要的候选人，如果不包括机理，就是他们，如果 包括机理，那么只能在这三个里面选一俩个加上以后发现RNAi机理最重要的人。Ken Kemphues(美国康乃尔大学Cornell)，Andy Fire (美国卡内矶研究所Carnegie)，Craig Mello(美国麻州大学University of Massachusetts)。Kemphues的工作是复旦留美学生郭苏做的。附三
功能磁共振成像
高家红
功能磁共振成像（fMRI）是近年来发展迅猛、应用广泛的用来探索人脑功能的技术手段。科学家们可以利用fMRI发现很多大脑的奥秘。你的大脑正在想什么？你昨晚睡觉做的什么梦？你为什么对网络游戏如此着迷？这些有趣的问题都能通过fMRI找到部分答案和有价值的便于深入了解的线索。
图1 磁共振成像仪器
你想了解fMRI这一神奇的技术吗？让我们从它的“发家史”开始逐步了解它吧。
“开山鼻祖”——斯坦福大学费利克斯·布洛赫（Felix Bloch）教授和哈佛大学爱德华·珀塞尔（Edward Purcell）教授领导的两个实验小组，1946年几乎同时独立地发现了核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）物理现象。他们不仅分别成功获取了水和石蜡样品的核磁共振实验信号，而且还各自发展了核磁共振现象的理论体系：布洛赫提出了NMR的经典物理理论，珀塞尔提出了NMR的量子力学理论。布洛赫和珀塞尔因NMR的卓越工作分享了1952年的诺贝尔物理学奖。
图2 费利克斯·布洛赫（左）和爱德华·珀塞尔（右）
NMR中所指的“核”是磁矩不为零的原子核。人体含水量约为70%，水中的氢原子是NMR最常用的磁矩不为零的原子核。“磁”是指在NMR技术中需要的各种磁场（主磁场、射频磁场、梯度磁场等）。“共振”指的是外部射频磁场的频率与组织分子中原子核的“进动”频率匹配。其基本原理是由于原子核具有内在的性质：核自旋，自旋产生磁矩。把这些磁性核置于外磁场中，若原子核磁矩与外磁场方向不同，则原子核磁矩会绕着外磁场方向旋转，这一现象称为进动。按量子力学原理，当处在外加磁场中的原子核接受外界能量输入，能量源为射频脉冲，当射频脉冲的频率与原子核的进动频率相同时，原子核就会发生能级跃迁，当停止射频脉冲后，原子核要回归稳态，就会释放能量，这就是核磁共振信号。
1973年纽约州立大学石溪分校的保罗·劳特伯（Paul C. Lauterbur）教授受到计算机断层扫描（CT）技术的启发，用线性梯度磁场实现空间编码，首次在NMR实验室成功获得了氢质子的第一幅水模NMR图像（图3），宣告了核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，简称MRI）技术的诞生。核磁共振成像的简称之所以是MRI而不是NMRI，是由于人们对与“核”有关的词汇会莫名地担忧，因此为了突出这一技术的安全性，大家就都用MRI来代表。
1977年，英国科学家彼得·曼斯菲尔德（Peter Mansfield）教授发明了快速成像方法：可以在几十毫秒内得到一幅完整的MRI图像。因在MRI领域的突破性成就，劳特伯和曼斯菲尔德共同获得了2003年诺贝尔生理学或医学奖。
图4 保罗·劳特伯（左）和彼得•曼斯菲尔德（右）
1991年，美国哈佛麻省总医院的贝利维尔（John W. Belliveau）博士使用注射造影剂的血液灌注MRI的方法，在给予受试者视觉刺激的前后，各做一次脑血容量（CBV）的造影，将两次所得的脑血体积影像相减，清楚地观察到视觉刺激时局部脑血体积在视皮层的增加，这是首次得到人脑活动的功能磁共振图像（fMRI）。贝利维尔博士的成功引发了世界范围的脑功能磁共振成像技术的研究热潮。次年，血氧相关（Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD）信号与人脑活动的实验就取得了突破。最早进行BOLD-fMRI信号研究的有两个团队：一个是美国明尼苏达大学与贝尔实验室的合作研究组；另一个是美国麻省总医院的实验组。两个团队同时发现大脑活动时局部BOLD信号增加，其原理为：血液中有含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白两种物质（图5），含氧血红蛋白是抗磁性物质，脱氧血红蛋白是顺磁性物质，后者可产生横向磁化弛豫时间（原子核从激化状态回归到平衡状态所需要的时间）缩短的效应，因此当脱氧血红蛋白含量增加时，图像信号强度降低。当大脑神经元活动时，局部脑血流显著增加，尽管同时氧的消耗量也增加，但增加幅度较低，导致局部血液含氧量增加，使得活动区信号增强。由于基于BOLD信号的fMRI技术不需要注射任何造影剂并具有快速、简单、方便的优点，因而BOLD-fMRI已经成为研究人类脑功能的首选成像工具。
图5 大脑活动时含氧血红蛋白变成脱氧血红蛋白的过程
脑功能和脑血流之间有紧密关系，这一发现可以追溯到100多年前。1881年，意大利著名生理学家莫索（Angelo Mosso）首次观察到了脑血流与神经活动之间有密切关系。他发明了一种方法，通过测量创伤性颅骨损伤患者颅内的脉动变化，并与患者前臂或脚的脉动进行比较来观察大脑活动时脑血流是否有变化。他设计的实验装置如图6所示，图中1为测量前臂的脉动装置，2为测量大脑的脉动装置。莫索利用这个装置观察受试者在情感和认知实验时大脑的脉动情况。实验如图7所示，受试者是一名37岁并有严重颅骨损伤的患者，右侧图中的曲线A、C分别表示测量前臂和大脑的脉动的结果。右图最上部分为受试者在静息状态（顾名思义就是安静休息的状态）下的结果，在该状态下大脑脉动与前臂的脉动一样平静。右图中间部分为受试者听到12点的教堂钟声后大脑的脉动幅度明显大于前臂的脉动，黑色箭头所指处为受试者被问“是否想起要祈祷”时波动更大了。右图下部的第一个黑色小箭头处为受试者被问“8乘12是多少”的问题后，显示出大脑作出第一个波动，第二个黑色小箭头处为受试者作出回答。根据这个实验，可以得出结论：大脑在情感和认知实验时都会有脑血流的增加。
图6 莫索设计的实验装置
图7 莫索的实验设计及结果
19世纪90年代，人们意识到了脑血流与脑氧代谢的供求关系对维持大脑正常活动的重要性。1890年，英国生理学家罗伊（Charles S. Roy）和谢灵顿（Charles Sherrington）提出了重要的R-S理论假说。该假说认为脑血流的增加是由脑氧代谢的需求引起的，两者之间的相互变化是匹配的，即血流血氧功能匹配率为1。这一假说维持了将近一个世纪，直到1986年美国华盛顿大学的福克斯（Fox）博士利用正电子发射计算机断层显像（PET）技术观察视觉刺激的反应时，发现了脑氧代谢率与脑血流增加率严重不匹配的情况，具体的测量结果就是脑血流增加50%，而脑氧代谢率的提高仅为5%，即视觉区域活动的脑血流增加是脑氧代谢增加的10倍。这一发现起初引起了很大的争议和关注，毕竟一个世纪以来公认的“准则”要被推翻是件不容易的事情，为此，后续的PET的研究者们付出了很大的努力，不断完善他们的实验和结果，最终大家认可了在脑刺激下血流血氧变化不匹配的事实，这也为后来的BOLD-fMRI的出现奠定了理论基础。
知道了fMRI的原理和发展史后，接下来的问题就是它能做些什么呢？让我们一起来聊一聊它的“兴趣爱好”吧。
也许是“继承”了NMR家族“善于思考”和“勇于发现”的优良品质，fMRI的“兴趣爱好”特别广泛（图8）。临床医学应用自然不必说，在生物学、心理学、认知神经科学中出现也不足为奇，就算是八竿子打不着的经济学领域中竟然也有它的身影。不过，也算没给家族丢脸，fMRI推动了各个学科的发展。无奈兴趣实在太多，就挑些有意思的和大家聊聊吧。
图8 fMRI的应用
先来聊聊爱情这个“永恒”的话题。最早关于爱情的大脑磁共振图的绘制是在2000年，该研究发现，爱情主要是由大脑的三个区域处理的。第一个区域是中脑腹侧被盖区，该区域是形成多巴胺的主要区域，多巴胺的作用有很多，可以影响一个人的情绪，负责大脑的感觉、兴奋和开心的信息传递，并且与上瘾有关。当人们失恋时，往往很难走出痛苦，这是因为他们的中脑腹侧被盖区还是激活的，多巴胺还在发挥作用，这就是为什么劝一个人放弃爱情就好似劝酒鬼戒酒一样难。而对于刚刚坠入爱河的人，这个区域的工作尤其辛苦。第二个区域是伏隔核，它在大脑腹侧被盖区的上方，这个区域似乎是将对新恋人的激情转化为一种能够更长久的情感，这时参与的化学成分不仅有多巴胺，还有血清素和催产素，有研究发现催产素是使人产生痴迷情感的因素。第三个区域是尾状核，这个区域的作用是使得爱情能够储藏起来并保持长久，该区域的作用十分伟大，我们从小到大学到的东西到现在还记得就是因为这个区域在发挥作用。2005年纽约州立大学石溪分校的阿伦（Arthur Aron）博士发现当给被试看他（或者她）所爱之人的照片时，大脑的腹侧被盖区和背侧尾状核激活了，而且爱情体验越强烈，这些区域激活的程度越大，而这些区域与“获得奖赏”的动机有关，研究者认为这些是追求心爱之人的驱动力。除此之外，还有研究发现爱情所激活的区域主要在右侧大脑，而容貌的吸引力激活的是大脑的左侧。有的爱情在短时间内就会从如胶似漆变成形同陌路，但有的夫妻到老了还保持着对对方的喜爱，这就引发了爱情是否有保鲜期的问题，纽约爱因斯坦医学院的阿塞韦多（Bianca Acevedo）研究组对平均已婚21年，让自称20年后还爱着对方的人与刚刚陷入爱河几个月的人一起做了fMRI的实验，实验显示他们在大脑腹侧被盖区的激活非常相似，这就找到了爱情保鲜的源头。
那爱情与亲情有什么不同？有人说爱情是一种纯度，而亲情是一种深度，爱情和亲情不同，这种不同在大脑中是如何体现的呢？fMRI给出了自己的答案。2004年，英国伦敦大学的巴特尔斯（Andreas Bartels）和泽克（Semir Zeki）发现两种情感之所以不同是因为他们的大脑激活区域有差别：利用fMRI发现母爱和恋爱有不同的脑部激活区，不论是男生还是女生在恋爱时激活的都是齿状回/海马和下丘脑，而女生激发母爱时却不会激活这些区域。特定的母爱激活区包括眼窝—额骨的横向皮层及其皮下层、中央灰质。研究还发现，前扣带回的背侧主要是在恋爱时激活，腹侧则是具有母爱以及恋爱时的女生才会激活（如图9）。
图9 爱情与亲情的不同[1]
黄色区域为母爱的激活区，红色区域为恋爱的激活区（aCv：腹侧前扣带回；hi：海马；C：尾状核；S：纹状体；I：脑岛；aC：扣带回；PAG：中央灰质）
人们常说，压力催人奋进，有压力才有动力。但事实并非完全如此。德国波鸿鲁尔大学认知心理学家施瓦布（Schwabe）将69名身体健康、爱喝橙汁和巧克力牛奶的志愿者随机分为四组，第一组和第二组分别服用两种不同的压力激素药物，第三组同时服用这两种不同的压力激素药物，第四组服用安慰剂。然后让他们在磁共振成像仪中通过按键来完成第一个任务：选择特定的符号，完成后可以获得他们喜欢的橙汁和巧克力牛奶。志愿者执行第二个任务时，可以选择与上一个任务相同的符号，获得与上次任务相同的奖励，也可以选择寻找不同的符号，任务难度稍大，获得新的奖励。结果显示，只服用一种压力激素药物的第一组、第二组和服用安慰剂的第四组志愿者选择了较难的任务；而同时服用两种压力激素药物的第三组，却满足于上次的奖励，选择了和上次一样的简单任务。fMRI结果显示，第三组志愿者的大脑中与目标导向行为相关的眶额叶皮层和内侧前额叶皮层两个区域的激活程度比其他组志愿者的低（图10），这说明了两种压力激素相互作用降低了相关区域的激活程度。研究人员认为，这或许能解释为什么人们受压力过度时会安于现状而不思进取，而且容易恢复不健康的生活习惯。所以，我们平时应该注意劳逸结合，这样才会有迈向新目标的驱动力。
图10 与压力有关的两个脑区[2]
做梦是一件很平常的事情，却是一个我们至今都无法完全解释的谜题，但从古到今人类对梦的探索始终没有停歇。2013年，日本神经科学家堀川（Horikawa）等人在美国《科学》杂志上发表了一篇关于梦境解码的文章。他们使用fMRI对三名睡眠中的受试者进行脑部扫描观察，并同时记录下他们的脑电波信号。当观察到受试者的脑电波正处于梦境的早期睡眠特征时，研究人员就把受试者唤醒并询问他们刚才做的梦的内容，随后让他们继续入睡；就这样反复询问，记录了每一位受试者至少200次梦境事件；然后研究人员通过受试者梦境报告中的语言特征，将其划分为20个主要类别，如“车”“计算机”等，同时这20个类别也是梦境中出现频率最高的。随后研究小组使用对应这些文字的图片让受试者观看，同时记录他们的fMRI数据。对比这些数据与睡眠时的数据，可惊奇地发现，计算机能识别梦境中大约60%的图像。同时该小组还建立了一套模型，可以预测每一类别的内容是否会在梦境中出现。通过对受试者被唤醒前9秒的大脑活动的分析，可以判断这个人刚才是否正在做梦，而且其判断准确性高达75%～80%。虽然识别梦境相对于解释梦境来说，往往人们更关注后者，不然《周公解梦》也不会畅销到现在了，但对于fMRI来说能够识别梦境也算是很了不起的事情了。fMRI能否解释梦境，还有待进一步探索。
fMRI不仅能识别梦境，还能用来测谎。1989年，钱德勒（Chandler de）博士的研究惊奇地发现，儿童在2岁半时就已经能够成功地运用一系列欺骗性手段了，但他们并不是完美的说谎者，因为他们还不十分了解什么是说谎。成人在日常生活中也时常有意无意地说些慌话。传统的测谎技术主要依靠多道生理记录仪测量心电、血压、呼吸、皮肤电阻等神经反应的生理指标，间接判断被试是否说谎。这些测量方法大多都是侧重于分析与说谎相关的情绪成分。相信看过警匪片或者间谍片的人都知道，只要控制好自己的这些因素，就不会被检查出是否说谎，因此这一检测方式并不能在司法中作为直接证据来应用。其实我们知道，说谎并不是人的心脏在说谎，而是人的大脑在说谎。因此，利用测量大脑的工具来测谎才更加可靠。2001年，斯彭斯（Spence）博士首次使用fMRI进行了测谎实验，发现大脑两侧的腹侧前额叶在说谎的时候激活程度比说真话时要大得多。这个实验结果说明腹侧前额叶很有可能参与了说谎或者是阻止了真言。2002年，朗勒本（Daniel Langleben）博士发现说谎者的额上回和前扣带回的激活也显著增加了。同年，李（Lee）博士发现假性记忆障碍与多个激活脑区有关，包括额叶、颞叶和顶叶皮层。2003年，甘尼斯（Ganis）博士研究发现额极也参与了说谎任务，而且与灵机一动说谎时相比，受试者在说事先编造好的谎言时，其右侧额极的激活程度更大；甘尼斯还发现前扣带皮层的表现恰好与额极的相反。2011年，艾贝（Abe）博士对说谎的区域进行了整理，见图12。fMRI用来测谎的技术还在不断发展中，还有许多问题需要解决。例如，参与说谎的这些区域是怎样相互作用的，等等。
图12 从大脑看说谎
你一定想不到，fMRI的兴趣还涉及经济学。 2008年，普拉斯曼（Hilke Plassmann）博士在《美国科学院院报》杂志上发表了一篇关于红酒价格会影响品酒感受的实验研究结果的文章。该实验招募了20名志愿者，志愿者被告知可以品尝两种红酒，价格分别是5元和50元。但实际上它们是同一种酒，只是标的价格不一样，而志愿者却不知情，志愿者在品尝红酒的同时，实验者通过fMRI扫描记录了志愿者的脑部活动情况。有趣的结果是，尽管志愿者喝的是同一种酒，然而酒标的价格越高，志愿者会感觉越好喝：当他们看到价格高的酒时，大脑中负责愉快体验的区域——眼窝前额皮层的激活程度会更大（图13）。这与经济学中“提高消费是靠商品的品质和消费个体”的观点是相反的。对于这一现象的一种解释是，当你喝越贵的红酒的时候，你就会觉得自己与众不同，这本身就产生了快感。另一种解释是，人们在判断自己到底喜不喜欢某种红酒的时候会犹豫不决，而价格能够帮助他们作出判断。
图13 红酒价格与脑激活程度[3]
利用fMRI做的研究还有很多。例如，可以用来研究人类的情绪，不同的面部表情由不同的神经通路负责加工；又如，杏仁核，尤其是左侧杏仁核与恐惧的面部表情加工有关，前脑岛和壳核与厌恶的面部表情识别有关，而前扣带回和额叶的背侧则在愤怒的表情加工中起主导作用，等等。如果感兴趣，你可以多多阅读，就会发现fMRI的更多神奇之处。
要想较为全面地了解fMRI，还得知道它的“脾气秉性”。虽说fMRI是科学界口碑不错的“三好先生”，但它也有“坏脾气”和“无能为力”的时候。
“三好先生”的称呼可是有来头的，这称呼可以说是把自己的快乐建立在“别人”的痛苦之上的。第一个“好”体现在它的安全性上，它是无创的，非侵入性的，尤其对软组织的成像效果好，它是利用人体内自身的物质进行成像，对人体没有任何伤害，不像CT成像那样需要接触到具放射性的X射线，也不像PET成像那样需要向人体里注入放射性同位素（虽说放射总量很少，但依旧让人心有余悸）。第二个“好”体现在它的空间分辨率上，它毫米量级的空间分辨率远胜其他两种脑成像技术：脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）。第三个“好”体现在它的成像灵活度上，它不仅可以呈现普通二维图，还可以呈现多角度动态的三维图，而且可将解剖图像和功能图像非常好地结合起来。
“坏脾气”和“无能为力”这事儿可是它最不愿意提起的。若把神经元活动所在的区域比喻成花园里的一朵花的话，由fMRI得到的神经元活动功能图看到的不仅仅只是那朵花，还能看到那朵花周围的水域，因而它夸大了神经元活动的真实区域。再者就是神经元活动3～5秒后，fMRI才能观测到，这就大大影响了人类对大脑实时活动研究的能力。这种“无能为力”也许是暂时的，相信不久的将来这些技术屏障将会被排除。
作者
高家红，耶鲁大学博士，国际脑图谱学会理事，北京大学讲席教授，北京大学磁共振成像研究中心主任，北大麦戈文脑研究所研究员，北京大学医学物理和工程北京市重点实验室主任，中国科学技术大学“大师讲席”教授。高家红长期从事脑功能磁共振成像的科研工作，其成果发表在《科学》（Science）、《自然》（Nature）、《美国国家科学院院刊》（PNAS）等国际学术期刊上。
参考文献及进一步阅读
1.Abe N. How the brain shapes deception: An integrated review of the literature. The Neuroscientist, 2011, 17: 560—574.
2.Aron A, Fisher H, Mashek D J, et al. Reward, Motivation, and Emotion systems associated with early-stage intense romantic love. Journal of Neurophysiology, 2005, 94: 327—337.
3.Bartels A, Zeki S. The neural correlates of maternal and romantic love. NeuroImage, 2004, 21: 1155—1166.
4.Belliveau J W, Kennedy D N, Mckinstry R C, et al. Functional mapping of the human visual-cortex by magnetic-resonance-imaging. Science, 1991, 254: 716—719.
5.Berthoz S, Blair R J R, Clec'h G L, et al. Emotions: From neuropsychology to functional imaging. International Journal of Psychology, 2002, 37: 193—203.
6.Fox P T, Mintun M A，Raichle M E, et al. Mapping human visual cortex with positron emission tomography. Nature, 1986, 323: 806—809.
7.Fox P T, Raichle M E, Mintun M A, et al. Nonoxidative glucose consumption during focal physiologic neural activity. Science, 1988, 241: 462—464.
8.Horikawa T, Tamaki M, Miyawaki Y, et al. Neural decoding of visual imagery during sleep. Science, 2013, 340:639—642.
9.Kwong K K, Belliveau J W, Chesler D A, et al. Dynamic magnetic resonance imaging of human brain activity during primary sensory stimulation. Proceeding of National Academic of Sciences USA, 1992, 89: 5675—5679.
10.Lee T M, Liu H L, Tan L H, et al. Lie detection by functional magnetic resonance imaging. Human Brain Mapping, 2002, 15: 157—164.
11.Lin A L, Fox P T, Hardies J, et al. Nonlinear coupling between cerebral blood flow, oxygen consumption, and ATP production in human visual cortex. Proceeding of National Academic of Sciences USA, 2010, 107: 8446—8451.
12.Ogawa S, Tank D W, Menon R, et al. Intrinsic signal changes accompanying sensory stimulation: functional brain mapping with magnetic resonance imaging. Proceeding of National Academic of Sciences USA, 1992, 89: 5951—5955.
13.Plassmann H, O’Doherty J, Shiv B, et al. Marketing actions can modulate neural representitions of experienced pleasantness. Proceeding of National Academic of Sciences USA, 2008, 105: 1050—1054.
14.Raichle M E, Macleod A M, Snyder A Z, et al. A default mode of brain function. Proceeding of National Academic of Sciences USA, 2001, 98: 676—682.
15.Roy C S, Sherrington C S. On the regulation of the blood-supply of the brain. Journal of Physiology, 1890, 11: [85]—108, 158—7—158—17.
16.Sandrone S, Bacigaluppi M, Galloni M R, et al. Weighing brain activity with the balance: Angelo Mosso’s original manuscripts come to light. Brain, 2013, 137: 621—633.
17.Schwabe L, Tegenthoff M, Höffken O, et al. Simultaneous glucocorticoid and noradrenergic activity disrupts the neural basis of goal-directed action in the human brain. Journal of Neuroscience, 2012, 32: 10146—10155.
18.Zhang D, Raichle M E. Disease and the brain’s dark energy. Nature Review Neurology, 2010, 6: 15—28.
[1]图9中的fMRI结果引自Bartels A, Zeki S. The neural correlates of maternal and romantic love. NeuroImage, 2004, 21: 1155—1166。
[2]图10引自Schwabe L, Tegenthoff M, Höffken O, et al. Simultaneous glucocorticoid and noradrenergic activity disrupts the neural basis of goal-directed action in the human brain. Journal of Neuroscience, 2012, 32: 10146—10155。
[3]图12引自Plassmann H, O’Doherty J, Shiv B, et al. Marketing actions can modulate neural representitions of experienced pleasantness. Proceeding of National Academic of Sciences USA, 2008, 105: 1050—1054。
2015年人民教育出版社