《科学》子刊：三管齐下治疗“冷肿瘤”！新策略有望解决耐药难题

▎药明康德内容团队编辑

在癌症的治疗中，免疫检查点阻断（ICB）等免疫疗法已经被用于多种类型的癌症，造福了很多患者。然而目前一个常见的难题是，相当一部分癌症患者在接受免疫疗法后，并没有能够有效激活自身免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤反应。

研究发现，肿瘤患者是否能对免疫疗法产生应答，关键在于其肿瘤微环境是“热”还是“冷”。肿瘤中有各种类型的细胞，包括促进肿瘤生长、导致药物抵抗的细胞，以及能够抑制肿瘤生长的细胞。在大约65%的肿瘤中，对肿瘤有攻击能力的免疫细胞没有浸润到肿瘤中心，这些肿瘤被称为“冷肿瘤”。

对于“冷肿瘤”，单独的免疫治疗无法让肿瘤消退。于是，联合疗法应运而生，比如将免疫检查点阻断剂与免疫刺激剂联用，以便改善肿瘤微环境，从而提高患者的治疗效果。

然而在有些更为棘手的情况下，这样的联合疗法依然无法将冷肿瘤转化为热肿瘤。在《科学-转化医学》近期发表的一篇论文中，日本国立癌症研究中心的一支科研团队就遇到了这类挑战。他们将免疫检查点阻断剂抗PD-1单抗与免疫刺激剂Picibanil结合，应用于多个冷肿瘤小鼠模型，却出乎意料地发现未能将肿瘤微环境的免疫原性从冷转为热，也未能增强T细胞的抗肿瘤免疫。

在这篇论文中，研究团队进一步提出了一种三联疗法，显示出比单药或二联疗法更强的抗肿瘤效果。

根据研究者的分析，作为免疫刺激剂，Picibanil（源于化脓性链球菌低毒菌株制成的制剂）可以通过激活多种Toll样受体来刺激先天性免疫细胞，尤其是抗原呈递细胞。然而，这种免疫刺激剂是一把“双刃剑”，会同时激活先天免疫系统中的抑制细胞，尤其是多形核髓系来源抑制细胞PMN-MDSC。这一点在肺癌患者中得到了验证：Picibanil给药后，患者的胸腔积液中观察到了PMN-MDSC的积累。由于PMN-MDSC具有强烈抑制淋巴细胞杀伤的作用，接受Picibanil处理后，被激活和招募到肿瘤微环境的PMN-MDSC导致了对疗法的耐药作用。

基于这一分析，研究作者提出了利用CXCR2中和抗体来阻断PMN-MDSC在肿瘤微环境中的募集，因为CXCR2是这类免疫抑制细胞特异性高表达的一种抗原。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]；Credit：H. Nishikawa and H. Nishinakamura）

动物模型的实验结果显示，由抗PD-1单抗、免疫刺激剂Picibanil和CXCR2中和抗体共同组成的三联疗法可以成功克服PMN-MDSC诱导的耐药性，从而产生比单药治疗和二联疗法更强的抗肿瘤效果。