《自然》惊奇发现：癌细胞竟能自建“电网”，驱动肿瘤扩散

▎药明康德内容团队编辑

小细胞肺癌（SCLC）是侵袭性最强的癌症类型之一，肿瘤生长迅速、容易转移，2/3的患者在最初确诊时就已经出现了癌症最致命的问题——扩散。

近日，顶尖学术期刊《自然》发表的一篇研究论文，揭示了这类癌症侵袭性极强的背后，是因为癌细胞具备一种奇特的放电能力。

细胞之间通过电信号交流，通常是神经细胞和肌细胞的专长。但在这篇论文中，弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究者利用膜片钳电生理记录等神经科学技术发现，小细胞肺癌肿瘤中有很大一部分癌细胞有着和神经元类似的电兴奋性，包括膜去极化、离子的流动模式、动作电位的发放等。不仅如此，在同一个肿瘤内，另一部分癌细胞还会表现得像星形胶质细胞支持神经元那样，给放电的癌细胞输送养料、提供能量，共同促进肿瘤发展。因此，这些癌细胞能够在肿瘤内构建出独立的“电网”，由内在电活动驱动自主恶性循环，从而为其长期致瘤和容易转移赋予了潜力。

然而此次关于小细胞肺癌的研究发现，癌细胞已经不仅是通过模拟神经元接入已有的网络来方便自己生长和转移，甚至能够发展出独立的电网络，可以不依赖于肿瘤周围的神经网络。也就是说，肿瘤有了更不依赖于周围环境的能力，更容易扩散。

图片来源：123RF

作为一种神经内分泌肿瘤，小细胞肺癌主要起源于肺部具有神经内分泌功能的细胞，这些细胞原本通过神经内分泌作用帮助调节肺的气体交换和血液流动。在培养的人类小细胞肺癌细胞系中，其中超过70%的细胞具有典型的神经内分泌特征，研究者称之为NE细胞。先前的研究提示，NE细胞是主要的转移性细胞。

在这项研究中，作者不仅确认了NE细胞具有形成突触的基因表达特征，而且还证明了NE细胞和神经元一样是可兴奋的，能够激发动作电位。在小鼠和人的小细胞肺癌NE细胞上，研究人员都发现了乙酰胆碱受体，胆碱能信号可以触发这些细胞的兴奋性。

▲在小细胞肺癌的NE细胞上记录到可激发的动作电位（图片来源：参考资料[1]）

进一步实验表明，NE细胞的电活动能力影响了这些癌细胞的超强侵袭性。作者在体外培养的NE细胞中测试了一种可以抑制神经电活动的毒素——河豚毒素（TTX），发现TTX不会杀死这些细胞，但可以降低它们的长期致瘤能力。在体内实验中，作者借助化学遗传学方法抑制NE细胞的电活动后，也发现可以抑制小细胞肺癌的肝转移，并延长动物生存期。

▲用化学遗传学方法抑制NE细胞的电活动，可以抑制癌转移，延长动物生存期（图片来源：参考资料[1]）

由于放电需要消耗大量能量，这些癌细胞如何获取能量成为研究者好奇的问题。结果他们有了惊讶的发现：一方面，NE细胞的代谢方式与众不同，它们对氧化磷酸化有不同寻常的依赖性，这与大多数癌细胞严重依赖有氧糖酵解获取能量的方式不一样；另一方面，肿瘤中那些非神经内分泌细胞（非NE细胞）还会分泌乳酸，维持NE细胞的高能量需求，出现了大脑中星形胶质细胞为神经元提供能量的“乳酸穿梭”现象。

在揭示了小细胞肺癌细胞如此与众不同的电活动特性和代谢特性后，研究人员表示，下一步希望能够从中找出肿瘤的弱点，靶向这些特性开发出新的治疗策略。此外，论文中指出，小细胞肺癌作为典型的高度转移性癌症原型，对其生物学及其不同寻常的侵袭性有更深入的理解，也有望产生小细胞肺癌以外的重要洞见，从而为不同病因的高度侵袭性癌症提供新的治疗干预措施。