克罗恩病（Crohn's Disease, CD）是一种慢性炎症性肠病，患者常常面临反复发作的肠道炎症和多种并发症。而过往研究发现，肠道微生物与炎症性肠病（IBD）的发生和发展息息相关。它们能通过代谢活动与宿主相互作用，影响宿主的免疫系统和炎症反应。近些年来，以乌司奴单抗（ustekinumab）为代表的炎症阻断细胞因子疗法给IBD治疗带来了新的希望，乌司奴单抗也已经用于治疗克罗恩病。但根据相关临床数据，仍有约40%的患者对治疗无反应或反应不佳。因此，找到更多影响乌司奴单抗作用的因素，将有助于更好地提升克罗恩病治疗效果。2025年2月19日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科洪洁教授团队在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）期刊发表了一篇全新论文，研究通过整合克罗恩病患者接受乌司奴单抗治疗的多组学数据以及体内外实验验证，首次发现以普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）为代表的肠道微生物产生的L-鸟氨酸（L-ornithine）能够显著增强乌司奴单抗的治疗效果。而L-鸟氨酸与乌司奴单抗疗效的联合策略有望帮助更多克罗恩病患者实现临床缓解。新研究中，作者分析了85名接受乌司奴单抗治疗的克罗恩病患者粪便样本。结果显示，获得临床缓解患者的肠道菌群多样性更丰富，并且多种有益菌种的水平显著升高。这一发现提示，肠道菌群的组成不仅影响疾病的发生发展，还可能影响治疗的效果。进一步分析表明，这些益生菌的增加与患者的炎症指标呈负相关。为了进一步确认肠道微生物的具体作用，研究者对样本进行了多组学分析。一种名为L-鸟氨酸的肠道菌代谢产物引起了作者的注意，因为L-鸟氨酸的水平在获得临床缓解的患者中显著升高。在各类肠道菌中，普拉梭菌的L-鸟氨酸生成水平较高。L-鸟氨酸是一种重要的氨基酸，它不仅是蛋白质合成的中间产物，还参与了多种生物学过程，包括氮代谢、免疫调节等。而新研究首次发现L-鸟氨酸可以在肠道微生物的作用下合成，并与乌司奴单抗协同发挥抗炎作用。▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]）
从机制上来看，L-鸟氨酸通过与辅助T细胞17（Th17细胞）中的一种名为EGR1的转录因子结合，抑制了IL-12RB1基因的表达。IL-12RB1是白介素23（IL-23）受体信号通路的关键组成部分，而IL-23信号通路在Th17细胞的活化和稳定中起重要作用。通过抑制IL-12RB1的表达，L-鸟氨酸阻断了IL-23/TYK2/STAT3信号通路，从而降低了Th17细胞的炎症活性。简单来说，L-鸟氨酸通过调节免疫细胞的信号通路，帮助乌司奴单抗更好地控制炎症反应，从而提高了治疗效果。基于这一发现，研究团队开展了一项新的临床试验。他们招募了16名对乌司奴单抗治疗反应不佳的克罗恩病患者然后随机分成了两组：一组继续接受乌司奴单抗治疗，另一组在乌司奴单抗治疗的基础上加用L-鸟氨酸。结果显示，联合治疗可有效降低 HBI（Harvey-Bradshaw Index）疾病活动评分和钙卫蛋白水平，提高内镜缓解率并改善病理组织学评分。接受联合治疗的患者炎症反应也得了更好的控制。这项研究不仅揭示了肠道微生物在克罗恩病治疗中的重要作用，还为未来的治疗提供了新的思路。调节肠道微生物群、增加L-鸟氨酸的产生或能成为增强乌司奴单抗疗效的有效策略。而L-鸟氨酸加乌司奴单抗的联合疗法也有望成为克罗恩病精准治疗的新策略，特别是对乌司奴单抗耐药患者而言，该联合方案有望恢复其对治疗的响应。研究团队表示，这项研究不仅发现了克罗恩病治疗的新型生物标志物，还为乌司奴单抗联合用药治疗开辟了新的方向，为精准治疗克罗恩病提供了重要的理论和临床依据。该研究由上海交通大学附属仁济医院消化科洪洁教授及其团队主导。论文的共同第一作者包括仁济医院消化科硕士研究生 王振宇，博士研究生 蒋怡、宁立军，博士后 朱小强，以及中南大学湘雅三医院消化科田力主任医师。共同通讯作者包括中南大学湘雅三医院消化科王晓艳主任医师，上海交通大学附属仁济医院消化科陈豪燕教授和曹芝君主任医师。此外，本研究得到了仁济医院消化科房静远教授的大力支持。
[1] Zhenyu Wang, et al,. Synergistic Role of Gut-Microbial L-Ornithine in Enhancing Ustekinumab Efficacy for Crohn’s Disease. Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.007本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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