小细胞肺癌重大突破！复旦曹志伟/陈海泉团队合作研发空间组学算法，有效预测免疫治疗疗效
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小细胞肺癌是肺癌中恶性程度最高的亚型，以快速生长、早期转移和极差的生存预后为特征。近70%的小细胞肺癌患者确诊时已出现远处转移，总体五年生存率不足10%。解析瘤内空间异质性并寻找免疫疗效预测标志物，对于改善小细胞肺癌临床生存具有重要意义。
2月20日，复旦大学生命学院曹志伟教授团队与复旦附属肿瘤医院陈海泉教授团队联合在《细胞》旗下的Cancer Cell在线发表论文，系统性构建了小细胞肺癌的空间单细胞图谱。研究团队开发的创新算法ColonyMap进一步揭示了肿瘤内部的高度分子异质性，并发现了与免疫疗效及患者预后密切相关的新型亚组织结构。
这一研究基于165例经手术切除的小细胞肺癌组织样本队列，研究者运用35-plex空间单细胞蛋白组（CODEX）及转录组（CosMx SMI）测序技术，解析超过683万个上皮细胞及249万个间质细胞，全面绘制小细胞肺癌肿瘤分子分型及免疫微环境空间图谱。论文作者介绍，这是目前最大的小细胞肺癌空间组学研究，队列包含10年随访数据。该队列为探索小细胞肺癌的细胞空间位置、细胞互作、邻域结构及抗肿瘤免疫细胞互作提供了关键数据资源。
▲小细胞肺癌队列及研究示意图（图片来源：研究作者提供）
研究者进而从细胞互作生态学视角创新地开发了ColonyMap算法。集落（colony）是生物界中的普遍现象，指的是同种生物在空间中聚集生活，通过信息交换协调集体行动，共享资源，增强个体的适应性和逆境抵抗力。受此启发，研究团队开发的ColonyMap算法可识别相同细胞类型组成的空间集落结构，并识别集落之间的互作。这一算法可成功识别肿瘤、血管和三级淋巴结构等。
不仅如此，研究者利用ColonyMap还在小细胞肺癌中发现了巨噬细胞、CD8+ T细胞及NKT细胞集落组成的新型亚组织结构（称为MT2）。其富集程度与更好的生存预后显著相关，且不受整体免疫浸润影响。进一步通过CosMx技术，作者发现MT2内部的巨噬细胞呈现抗原呈递功能增强及T细胞激活特征，而T细胞耗竭状态更低，提示MT2结构可能有抗肿瘤免疫功能。
▲ColonyMap算法示意图及MT2亚组织结构探索（图片来源：研究作者提供）
利用独立免疫队列进一步探索，研究者发现由M1-like巨噬细胞所组成的MT2丰度可有效预测小细胞肺癌免疫治疗疗效。通过多色免疫荧光技术结合计算判别MT2丰度具备临床潜在应用价值。研究团队透露，目前基于该成果设计的前瞻性临床试验已在开展中。
▲MT2结构可有效区分免疫治疗响应情况（图片来源：研究作者提供）
综上，这项新研究不仅构建了新的空间组学数据分析框架，更为后续基于新型生物标志物的小细胞肺癌精准治疗策略提供了关键理论依据与数据资源。
复旦大学生命科学院曹志伟教授团队聚焦创新药物，基于组学大数据研发系列AI计算方法，促进AI与生命医学、免疫和药学前沿交叉。此研究为曹志伟团队与复旦附属肿瘤医院陈海泉团队合作完成。复旦大学生命学院曹志伟教授、复旦附属肿瘤医院陈海泉教授、邓朝强医师、张扬教授、李媛教授和王佳蕾教授为该论文的共同通讯; 复旦附属肿瘤医院陈海泉教授、邓朝强医师、高健博士、傅方求医师、王悦医师以及复旦大学生命学院直博生汪峻为该论文的共同第一作者。
参考资料：
[1] Haiquan Chen et al., Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer, Cancer Cell (2025), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.012
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