X染色体上，可能隐藏着阿尔茨海默病的秘密

2025年1月，一份刊载于《自然》杂志的最新动物研究指出：从母亲传递给后代的X染色体可能加速大脑衰老。

这项针对啮齿动物开展的工作似乎揭示了两性大脑衰老的根本性差异。若结果同样适用于人类，我们或可据此确定驱动认知衰退的性别特异性因素，并最终找到预防和治疗的方法。

研究作者之一德纳·杜巴尔（Dena Dubal）表示：“女性在许多衰老指标上都表现出韧性。”例如，她们往往比男性更长寿，患各种痴呆的风险也更低，当然，阿尔茨海默病是例外，对女性影响更大，可即便如此，也有研究表明，女性遭遇阿尔茨海默病后生存的时间长于男性患者。杜巴尔是加州大学旧金山分校(UCSF)威尔神经科学研究所的神经病学教授。她与同事希望从性染色体X和Y处获得关于上述种种性别差异的解释。 

哈佛医学院神经病学副教授蕾切尔·巴克利（Rachel Buckley，未参与相关工作）表示，有证据显示X染色体上的基因可助预防痴呆，其他基因则会增加认知能力下降的风险。《自然》新研究揭示了一个可能塑造X染色体影响力的潜在因素。

X源于父亲还是母亲非常关键

大多数情况下，雌性动物体的每个细胞中都携带两条X染色体，一条来自母亲，一条来自父亲。但一个细胞实际上只需一条X染色体就能运转，因此另一条会“沉默”。这意味着，对某位女性个体而言，她的细胞中总有一条性染色体沉默，沉默X可能来自她父亲，也可能来自母亲；而对于通常携带一条X和一条Y的男性来说，他的X只能从母亲那继承，且在每个细胞中都活跃。

杜巴尔表示：“这让我们想要深入解析女性在衰老方面的韧性，以及X染色体的多样性（兼有母系和父系的X）是否有助于提高个体对抗大脑衰老的能力。”

杜巴尔与同事对不同年龄的雌性实验室小鼠开展了实验。

其中一些实验利用一种遗传技巧来沉默部分小鼠的全部父系X染色体，而留母系X染色体保持活跃；这些小鼠与其他正常同类形成了对比。

杜巴尔指出，研究团队还确保源自父母双方的X染色体在遗传上完全一致。基于此，可以将实验对象表现出的任何差异都与性染色体差异相关联，而不受基因本身的干扰；观察者也能精准确定表观遗传学的差异。

实验表明，年轻的母系X活跃小鼠在认知方面与其他同类相似，在迷宫测试中的表现也差不多；但随着年龄增长，它们的认知能力下降比正常鼠更显著，尤其是空间记忆和工作记忆的衰退。

研究团队想知道这些衰退是否与大脑记忆中心海马体的变化相关，于是观察了年轻和年老小鼠海马体DNA上的表观遗传标记。

表观遗传标记会随年龄增长而变化，而某些变化模式与生物年龄的关联更紧密，生物年龄则是比实际年龄更好反映衰老程度的指标。

结果显示，当实际年龄较大时，母系X活跃小鼠的海马体生物衰老程度比正常小鼠的更高。

之后，科学家又根据母系或父系X染色体是否活跃，对海马体神经元进行分类，以观察哪些基因被激活。

他们发现，有3种基因在母系X上沉默了——分别是Sash3、Tlr7和Cysltr1——却在父系X上非常活跃。

借助基因编辑工具CRISPR，团队还探究了：如果在只有母系X的老年小鼠大脑里重新激活这些基因，会有何事发生。

测试结果告诉他们，小鼠在空间学习和记忆方面的表现会因此改善。

对人类而言，这意味着什么？

有趣的是，上述三种基因于人类而言是负责免疫保护工作的，不过它们在神经元中的确切作用尚未完全揭示。

未来可进一步探索这些基因在神经元以及其他类型脑细胞里会做哪些事。目前我们还不清楚父系和母系X染色体是如何以及为何会经历不同的表观遗传变化的。

另一方面，杜巴尔等人还想调查这些新发现之于男性的意义：男性只携带母系X染色体，因此理论上，他们的大脑衰老速度应当更快。我们有理由推测，个体携带的母系X越活跃，它对大脑衰老的影响就越明显，当然，这有待证实。

当前研究成果仅限小鼠，未来需更深入人类脑组织，验证在啮齿动物身上成立的结果是否也对人类成立。

编译：莫庄非

原文链接：

https://www.livescience.com/health/neuroscience/faster-brain-aging-tied-to-x-chromosome-inherited-from-mom