“不止罕见”你愿意为他们转发吗？从一例MSMD伴发播散性NTM感染病例，了解罕见病与精准诊治
华山感染约 6 分钟2025年2月28日是第18个国际罕见病日，今年的主题是“More than you can imagine”，中文主题为“不止罕见”。根据世界卫生组织定义，患病人数占总人口0.065％-0.1％的疾病或病变被称为罕见病，绝大部分罕见病属于先天性、慢性病，常常危及生命……
“若前方无路，我便踏出一条路！若命运不公，我就和它斗到底。”现实中，这些罕见病患者以及诊治专家也是与命运“斗争”的人，他们凭借信念与坚持不断改写着命运。
今天，就让我们通过一则孟德尔遗传易感分枝杆菌病（MSMD）伴发罕见非结核分枝杆菌感染的病例，了解罕见病与精准诊治。
病情初现与探寻真相
2022年11月，一位29岁的年轻女性，因一次火锅聚餐后突发腹痛，伴随间断低热，查CT提示“脾脏肿大、腹腔多发淋巴结肿大”。在此后的2个月内，症状反复出现，复查的CT也始终没见好转。于是患者做了PET/CT，一度怀疑血液系统恶性肿瘤“淋巴瘤”。
图 2023.1.10 患者PET/CT
2023年1月13日在超声引导下行“右侧腹部淋巴结穿刺活检”，病理结果否认了“淋巴瘤”的猜想。患者外周血mNGS检测却给出了线索！检出罕见的非结核分枝杆菌——提尔布尔吉分枝杆菌（Mycobacterium tilburgii），至今全球仅有17例确诊病例报道，该菌目前无法体外培养因此不能进行药敏实验，经验性治疗通常根据鸟-胞内分枝杆菌或猿分枝杆菌复合群的耐药性进行选择。为进一步诊治，2023年2月15日患者来到华山医院感染科就诊。
针对该罕见病原体，医生制定初始治疗方案，包括克拉霉素、乙胺丁醇、左氧氟沙星和利福平。然而，治疗效果欠佳，患者症状反复。调整方案为利奈唑胺治疗，后因症状仍未改善，再次调整为莫西沙星、克拉霉素、乙胺丁醇、利福喷丁，并加用阿米卡星治疗。经过数月的坚持治疗，虽症状有所缓解，但仍有间断腹痛，炎症指标降低，病情未完全控制。患者完善多次查粪便抗酸染色均为阳性，分枝杆菌培养阴性。2023年7月进一步完善胃肠镜提示十二指肠和末端回肠黏膜病变；病理提示（十二指肠降段、末端回肠）黏膜固有层内大量泡沫状组织细胞浸润，特染抗酸显示胞内阳性的短杆状结构，提示分枝杆菌可能，组织mNGS检出非结核分枝杆菌M. tilburgii(序列数 406 417)，复查外周血mNGS检出M. tilburgii (序列数15)。
患者为年轻女性，无明显基础疾病，却感染罕见分枝杆菌。追溯病史，自幼容易出现感染发热，成年后好转，其父亲40岁左右有肺结核病史，母亲曾有“肺部疾病”（具体不详），这些线索指向了原发性免疫缺陷的可能。
依托于华山医院感染科原发性免疫缺陷病诊断平台和TARGET项目，我们为患者及其父母提供了全外显子测序及精细免疫细胞分型检测。在该患者的IL12RB1 基因上发现3个杂合罕见低频非同义突变，其中的两个突变来自于患者的母亲，一个突变来自患者父亲；考虑为复合杂合突变。IL12RB1基因是孟德尔遗传易感分枝杆菌病（Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease, MSMD）的常见致病基因之一。我们进一步完善了外周血IL-12Rβ1蛋白的流式检测，发现患者的IL-12Rβ1蛋白显著缺失。
至此，患者的深层次病因得到识别，该患者诊断为MSMD合并播散性提尔布尔吉分枝杆菌感染。这类患者对低毒力分枝杆菌易感，常规抗感染治疗往往效果欠佳。
图. MSMD的遗传谱和免疫机制（图片来自文献）
精准治疗与病情好转
针对MSMD，传统的抗感染治疗无法单独奏效，必须结合基因缺陷的特点制定个体化方案。
携带IL12RB1基因突变的患者需要保持长疗程的抗感染治疗，并且重组人IFN-γ（rhIFN-γ）的替代应用可改善IL12RB1基因缺陷患者的预后。经过反复的药物调整，2024年1月19日复查外周血mNGS和粪便抗酸染色均转阴。由于药物供应短缺，患者直至2024年1月才开始应用重组IFN-γ进行替代治疗。
经过一系列的精准诊治，该患者病情趋于稳定，随访血和肠道组织的mNGS检测显示M. tilburgii序列数在下降，但尚未完全清除，患者的肠道病变和淋巴结肿大尚未完全缓解。
这类疾病的治疗往往是非常漫长的，需要医患双方的共同配合和共同努力。
点评
阮巧玲 副主任医师/副研究员，硕导
国家传染病医学中心
复旦大学附属华山医院
感染科
这是一例罕见但非常典型的MSMD伴发播散性NTM感染的病例。
得益于目前病原学诊断技术的进步，该患者得以快速明确病原学诊断。对于年轻的、难治性、播散性NTM感染患者，我们不能忽略其背后的免疫缺陷因素，包括获得性免疫缺陷和原发性免疫缺陷。通过华山感染科原发性免疫缺陷病诊断平台的系统评估，最终确认该患者携带IL12RB1基因复合杂合突变，在充分抗感染的基础上启动了重组人IFN-γ的替代治疗。
复旦大学附属华山医院感染科致力诊治来自全国各地的疑难发热和复杂感染和肝病病例。依托正在重点建设的免疫缺陷诊断和免疫评估平台，近年来成功诊治了诸多原发免疫缺陷病的患者。该平台为亚专科建设提供支撑体系，并联合复旦大学生科院、上海医学院免疫系等多学科团队，通过整合基因组学检测与免疫功能精细评估，致力于破解复杂感染性疾病背后的免疫学谜题。
罕见病并不“遥远”，它可能隐藏在某个碱基对中，等待被发现。每一例罕见病的确诊，都离不开多学科团队的协作、新技术的突破，以及患者与家属的坚持。也许我们尚不能治愈很多罕见病，但是当他们越来越多被看见，当科学的探索一步步向前，罕见病的治疗也会到达“诗和远方”。
在国际罕见病日，愿每一份“罕见”都能被看见，每一次坚守终迎破晓之光！
参考文献（下滑查看）：
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文字：阮巧玲、钱梦清、周晶雨、姜宁、邵凌云
编辑：杨婷婷