《科学》重磅：哈工大团队发现降脂降糖新靶点！

▎药明康德内容团队编辑

随着生活水平的提高，肥胖与2型糖尿病成为了现代社会常见的代谢性疾病，许多患者往往还伴有代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和高脂血症。除了胰岛素抵抗，这些疾病的核心问题之一是肝脏对糖脂代谢稳态的调节功能紊乱。

正常情况下，肝脏可以响应胰岛素和胰高血糖素通过糖原合成与分解、糖异生（肝脏自合成葡萄糖）等过程来维持健康的血糖水平。但肥胖和2型糖尿病患者的肝脏糖异生过度活跃，导致空腹高血糖。此外，肝脏脂质合成和摄取能力增强，会促进肝脏脂质积累并形成脂肪肝。而充分了解肝脏的葡萄糖、脂质稳态调节机制，对于治疗肥胖、2型糖尿病和MAFLD有重要意义。

2月28日，哈尔滨工业大学陈政研究员团队在《科学》杂志发表研究论文，揭示了一种名为ALKBH5的RNA结合蛋白（RBP）在肝脏代谢调控中的关键作用。研究发现它在肥胖和糖尿病个体的肝脏中表达显著增加并积极参与了血糖、血脂和MAFLD调节。在特异性敲除肝实质细胞Alkbh5后，小鼠表现出相对低的血糖水平，并能抵抗高脂诱导的高血糖、糖耐量损伤、代谢相关脂肪性肝病和高脂血症。这为代谢性疾病的防治提供了潜在的新靶点和方向。

RBPs参与了丰富的RNA活动，包括RNA修饰、翻译和RNA定位等。有研究曾提示它们与葡萄糖和脂质稳态调控、代谢疾病的发生有关。不过，哪些RBPs可以整合调控糖脂代谢稳态和代谢性疾病却并不清楚。

为了具体找到参与糖脂代谢整合调控的RBPs，研究团队对代谢疾病模型小鼠（db/db BKS小鼠）肝脏中的蛋白组进行了定量分析。他们发现7种与翻译、线粒体基因表达以及核糖体生成有关的RBPs显著上调，是值得重点关注的对象。

通过磷酸化蛋白质组学分析，研究人员进一步锁定了ALKBH5蛋白。因为它含有蛋白激酶A（PKA）的典型底物基序——RRXS/T基序，这提示ALKBH5可能通过胰高血糖素（Glucagon）-PKA信号通路参与了糖代谢调控。体内外多种实验确定Glucagon-cAMP-PKA可以磷酸化ALKBH5 S362位点，促进其从细胞核转移到细胞浆，参与糖代谢稳态调控。

▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]）

为了确认这一推测，研究团队在高脂饮食诱导的肥胖小鼠，以及人类糖尿病患者肝脏样本中检测了ALKBH5的表达水平。结果与代谢疾病模型小鼠发现的一致，所有参与检测的肝脏中ALKBH5都有着明显提升。但ALKBH5究竟是如何参与糖脂代谢稳态调控和代谢性疾病发生呢？

进一步的研究发现，ALKBH5去甲基化酶活性和S362位点磷酸化在维持糖代谢稳态中起重要作用。ALKBH5 S362磷酸化后能转移到细胞浆，通过去甲基化作用影响胰高血糖素受体（GCGR）信号通路，稳定GCGR的mRNA水平。在该作用下，肝脏葡萄糖生成过程会持续激活。当研究者在小鼠肝脏中特异性敲除ALKBH5或S362A突变后，GCGR信号通路显著下降，小鼠的血糖水平显著降低，并且对高脂饮食诱导的高血糖和葡萄糖不耐受症状表现出抵抗作用。