▎药明康德内容团队编辑抗生素的发现是人类对抗细菌感染的重要里程碑，但如今抗生素的过度使用导致全球正面临严峻的抗生素耐药性（AMR）危机。根据全球疾病负担研究的统计，2021年全球有471万人的死亡与细菌性AMR相关，这一数字到2050年将增长至超过800万。在治疗压力下，细菌不仅通过基因突变产生耐药性，还有一种更隐蔽的耐药策略——一些细菌可以“装死”进入休眠状态，形成持留菌（persister）。这些“假死”细菌逃避抗生素的杀伤，待药物停用后迅速“复活”，导致感染反复发作。以往研究表明，乙醛酸循环是一种替代三羧酸循环的代谢途径，能够在营养匮乏条件下帮助细菌利用非糖原的碳源维持能量供应和细胞存活。这一代谢适应机制被认为是持留菌在抗生素压力下存活的重要原因，但乙醛酸影响AMR的机制尚未得到深入研究。3月3日，复旦大学叶丹/熊跃课题组在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）期刊发表重要成果，首次揭示细菌的代谢产物乙醛酸（glyoxylate）不仅为细菌供能，还是一种新型表观遗传调控分子，通过抑制宿主表观酶TET2的活性，促进持留菌的形成、介导免疫逃逸。基于这一发现，研究团队进一步提出了维生素C与抗生素的创新联合疗法，为新型抗感染疗法的开发指明了方向。研究团队注意到，在细菌感染巨噬细胞过程中，表观遗传酶TET的活性显著下降，而这一现象在感染热灭活细菌时并未出现。TET2作为巨噬细胞中最主要的DNA去甲基化酶，负责激活抗菌基因的表达。一旦TET2活性被抑制，巨噬细胞就会“哑火”，难以有效杀菌。因此，作者提出猜想：病原菌在感染宿主细胞时，可能产生并释放某些代谢物，干扰宿主的表观遗传调控，从而逃避免疫系统的攻击。为了找到目标代谢物，研究团队通过计算机虚拟筛选，从9000多种人类代谢物中锁定了45种可能与TET2结合的分子。结合体外酶活实验等，发现乙醛酸是来源于病原菌的代谢物，并且对TET2表现出显著的抑制效果。在作用机理上，乙醛酸作为α-酮戊二酸（α-KG）结构类似物，能够竞争结合TET2蛋白的酶催化中心，从而抑制其活性。在感染沙门氏菌的小鼠模型中，研究团队进一步观察到：细菌释放的乙醛酸浓度高达400 µM，远超抑制TET2所需的浓度。这种高浓度的乙醛酸阻断了JAK-STAT信号通路下游抗菌基因的持续激活，导致即便使用抗生素，仍有大量细菌以持留菌的形式存活。▲病原菌来源的乙醛酸通过抑制宿主TET2促进持留菌形成（图片来源：参考资料[1]）由于乙醛酸通过抑制TET2的酶活性削弱了宿主的免疫反应，因此如果能逆转这一机制，持留菌的问题或许就能迎刃而解。而根据已有的研究，维生素C能结合TET2的活性位点、增强TET2的催化活性，因此拥有抵消乙醛酸抑制作用的潜力。在小鼠模型中，研究团队通过外源性补充维生素C激活TET2活性，并联合抗生素治疗，显著减少了持留菌在小鼠各器官的定植和生存。值得注意的是，维生素C与抗生素的联合疗法不仅延缓了细菌感染的复发时间，还显著延长了感染小鼠的生存期。例如，肺炎克雷伯菌感染小鼠的生存期从12.5天延长至20天；铜绿假单胞菌小鼠则是从14天延长至21.5天。此外，这一疗效仅在野生型小鼠中观察到，而在TET2失活的突变小鼠中未出现，说明治疗效应完全依赖于宿主TET2活性。论文指出，自20世纪30年代以来，维生素C因其抗氧化特性和增强免疫细胞应答的能力而长期被认为具有抗菌潜力，这项最新研究揭示了维生素C发挥抗菌作用的一种新机制，提出了一种对抗持留菌的全新治疗策略。综上，该研究为理解宿主-病原体互作、免疫代谢及疾病治疗提供了全新视角，并为开发针对病原菌代谢适应和免疫逃逸的治疗策略奠定了重要的理论基础。复旦大学生物医学研究院（原）博士后/复旦大学附属金山医院（现）助理研究员程舟礼、复旦大学生物医学研究院博士研究生张姝媛为本文共同第一作者。叶丹研究员和熊跃教授为共同通讯作者。
参考资料：
[1] Z.L. Cheng, S.Y. Zhang et al., Pathogen-derived glyoxylate inhibits Tet2 DNA dioxygenase to facilitate bacterial persister formation. Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.019
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