将这种人类特有的蛋白质变体引入小鼠体内后，小鼠的发声方式发生了改变

人类是唯一能够真正使用复杂语言的生物吗？智人（Homo sapiens）是唯一能准确描述远方淡水水源的位置，或生动描绘日落中微妙紫红色调的物种吗？关于语言的起源，仍然有许多未解之谜。

我们的近亲，如尼安德特人，具有类似的喉部和耳部解剖结构，可能具备一定的发声和听觉能力。他们还与现代人类共享一个与语言能力相关的基因变体。然而，唯有在现代人类中，负责语言产生和理解的关键脑区才出现了显著扩展。

在一项新发表在《自然·通讯》上的研究中，研究人员发现了一条引人注目的遗传线索：一种仅在人类身上存在的蛋白质变体，可能在口语的演化过程中发挥了关键作用。当研究人员将这种人类特有的蛋白质变体引入小鼠体内后，小鼠的发声方式发生了改变。

三十年的探索  

人类的语言能力依赖于发音器官的解剖适应和复杂的神经网络。然而，支撑这一能力的基因机制仍未被完全揭示。

长期以来，一种名为FOXP2的基因被视为语言驱动基因的候选，它编码一种调控脑的早期发育的转录因子。携带FOXP2突变的人通常表现出严重的语言障碍，例如无法协调嘴唇和舌头的运动，从而影响发音。然而，尽管FOXP2在语言能力中的作用备受关注，它在人类语言演化中的具体影响仍存在争议。

如今，NOVA1作为另一重要候选基因浮出水面。1993年，神经学家Robert Darnell首次克隆并表征了NOVA1——一种在中枢神经系统表达的RNA结合蛋白，它影响着脑的发育和神经肌肉控制，对小鼠的生存和人类的正常发育至关重要。

自那之后，Darnell及其团队便开始研究NOVA1。他们发现，NOVA1是神经自身免疫病POMA的触发因素，这种疾病会导致严重的运动功能障碍。近年来，他们进一步揭示了NOVA1基因变异可能与语言和运动功能障碍有关。

基因编辑实验揭示新发现

从哺乳动物到鸟类，生物圈中大多数物种携带的NOVA1形式几乎相同。唯独人类的NOVA1发生了独特的氨基酸替换——在蛋白质链的第197位（I197V），异亮氨酸（I）被替换为缬氨酸（V）。

为了研究这一变体的生理影响，在新研究中，Darnell实验室的研究团队利用CRISPR基因编辑技术，将人类特有的I197V变体引入了小鼠体内，并分析其分子和行为后果。

研究人员采用交联免疫沉淀（CLIP）技术来识别NOVA1在小鼠脑中的RNA结合位点。他们的首要发现是，I197V并未影响控制神经发育或运动功能的RNA结合，其功能与原始蛋白基本一致。

小鼠脑中的NOVA1的表达模式。绿色标记部分显示为NOVA1的表达区域，蓝色区域标记为细胞核。

（图片来源：Darnell lab.）

然而，进一步分析表明，I197V变体显著影响了与发声相关的RNA结合位点，并且许多与发声相关的基因也是NOVA1的结合靶点，这进一步支持了NOVA1在发声中的潜在作用。

改变的交流模式  

在随后的研究中，研究人员观察了不同年龄段小鼠在不同环境中的发声变化，并对携带人类变体（I197V）的小鼠与携带祖先基因的野生型小鼠进行了比较。

首先，研究人员分析了幼鼠的发声情况。幼鼠在与母鼠分离时，会发出超声波吱吱声，以吸引母亲的注意。为了量化这些发声特征，研究人员在黑暗的隔音室中记录了7天大的小鼠的超声波，并将这些叫声划分为四种“音节”：S（简单）、D（上升）、U（下降）和 M（多样）。

随后，他们分析了各种音节的峰值频率及发生模式，结果表明：

• 野生型幼鼠每分钟平均约发出78次超声波。

• 携带I197V变体的小鼠每分钟平均约发出63次超声波。

• S音节（简单音节）在携带I197V变体小鼠中的占比上升，但其振幅显著降低。

这一结果表明，人类特有的I197V变体可能影响了超声波发声的频率和强度，从幼年时期便开始塑造个体的发声特征。

接着，研究人员分析了成年小鼠的发声模式。成年小鼠的超声波同样由S、D、U和M四种音节组成，并通常以长而连续的序列形式出现，特别是在求偶期间。

为了探究I197V变体是否影响成年小鼠的发声模式，研究人员对比了携带人类变体（I197V）的雄性小鼠与携带祖先基因的野生型雄性小鼠在求偶期间的发声行为。

结果显示，携带人类变体的小鼠在求偶期间的发声行为也出现了显著的改变。这种改变体现为音节序列结构的明显差异，表明I197V变体可能对发声控制机制产生了重要影响。

人类进化的基因印记

研究团队进一步分析了8个人类基因组与3个尼安德特人基因组以及1个丹尼索瓦人基因组，发现尼安德特人和丹尼索瓦人所携带的NOVA1仍然与所有非人类动物相同，而现代人类携带I197V变体。

接着，他们在数据库中检索了650,058个现代人基因组，发现仅6人未携带I197V变体，其余所有现代人类均拥有这一变异。

这一发现表明，I197V变体最早出现在非洲的现代人祖先中，并可能因赋予更强的声音交流能力而成为优势基因。随着人类的迁徙，这一变体逐渐扩散至全球。

未来方向  

这些发现进一步支持了NOVA1在语言演化中的潜在作用，并暗示I197V变体可能在早期现代人类的声音交流进化过程中发挥了关键作用。

展望未来，研究人员计划进一步探究NOVA1在语言和神经发育障碍中的作用，特别是它如何影响非语言型自闭症和发育迟缓。这些发现可能具有重要的临床意义，从发育障碍到神经退行性疾病，理解NOVA1的作用可能为疾病研究提供新的方向。

参考来源：

[1] https://www.rockefeller.edu/news/37279-a-single-protein-may-have-helped-shape-the-emergence-of-spoken-language/

[2] https://www.nature.com/articles/s41467-025-56579-

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封面图&首图：Darnell lab