破解蛋白药物长效与免疫原性难题，吕华/罗小舟/杨雨荷团队独创“原位接枝聚合”技术
学术经纬约 4 分钟2025年3月5日，北京大学吕华团队、中国科学院深圳先进技术研究院罗小舟团队、国家纳米科学中心杨雨荷团队在Angewandte Chemie International Edition上发表合作文章，提出一种全新的蛋白药物修饰方法，为解决蛋白药物长效化与高免疫原性难题提供重要突破手段。
研究团队通过独创的“原位接枝聚合”技术，将刚性聚脯氨酸（PLP）以高密度原位修饰于尿酸酶表面，形成具有纳米级“海胆”结构的尿酸氧化酶-聚脯氨酸偶联物（UOx-PLP）。其核心突破包括：
1. 高密度屏蔽效应
每个UOx亚基接枝13.8条聚脯氨酸链，形成致密保护层，有效掩盖免疫原性表位。
2. 优异稳定性
在高温、冻融、冻干以及蛋白酶环境中，聚脯氨酸偶联物UOx-PLP的稳定性显著优于传统PEG化药物。
3. 低免疫原性，无加速清除效应
在连续给药后，抗UOx抗体水平仅为天然UOx的1/250，抗PLP抗体几乎不可检测。而且在三次给药后，PEG-UOx半衰期缩短至首次的40%，而UOx-PLP药代动力学参数保持稳定。更重要的是，交叉给药实验表明对已产生高滴度抗UOx和抗PEG抗体的实验动物，UOx-PLP仍能维持较好的药代动力学，为PEG治疗失败的患者提供额外选择。
▲“原位接枝聚合”技术示意图（图片来源：研究团队提供）
针对高尿酸血症与痛风这一严峻的临床现状，研究团队构建了拟人化高尿酸血症小鼠动物模型进行了五次连续尿酸酶给药实验。实验结果显示，UOx-PLP组小鼠的血尿酸水平在给药后显著降低，并且五次给药后疗效无明显衰减，血尿酸水平仍低于治疗阈值；此外，UOx-PLP在小鼠体内的药代动力学特征稳定，半衰期较长，能够持续发挥降低尿酸的作用。相比之下，PEG-UOx组药物在第三次后即出现明显的疗效下降，且疗效下降与其血液中抗药抗体增加在时间上高度一致。这一实验结果不仅证明了UOx-PLP在治疗高尿酸血症方面的优越性，还为该新型蛋白修饰方法的临床应用提供了有力的支持。
▲UOx-PLP治疗高尿酸血症的优越性（图片来源：研究团队提供）
研究人员表示，UOx-PLP的成功开发为未来高尿酸血症和痛风的治疗提供了新的方向和思路。UOx-PLP的简单制备工艺（一步法，5分钟完成）、优异稳定性、安全性、低免疫原性、高酶活性为其临床转化奠定坚实基础。此外，该研究还为其他治疗性蛋白，尤其是酶类药物的开发提供了重要的参考和借鉴，有望推动ERT的快速发展。未来，研究团队将进一步优化UOx-PLP的制备工艺和性能，加快其临床转化进程，期待为患者带来福音。
北京大学吕华教授、中国科学院深圳先进技术研究院罗小舟研究员、国家纳米科学中心杨雨荷研究员为本文共同通讯作者。北京大学博士研究生赵锐驰、中国科学院深圳先进技术研究院张洋铭助理研究员为论文的共同第一作者。该项研究成果获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、北京市自然科学基金重点项目、深圳市科技重大专项、中国科学院深圳先进技术研究院以及深圳合成生物学创新研究院等项目的资助。
参考资料：
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。