医生为什么做研究：小而穷国的英雄医生
饶毅约 5 分钟【持之以恒三十年如一日做研究，长期默默无闻、没有认可。因为他根本不是为了科学认可、科研领先做研究。恐怕也说不上是为了推动他的国家科学发展而做研究。
他是为了病人，为了家乡。
从普通跟踪型研究到震惊同行业界的出乎意料的发现，他有始有终。
他的研究意义很大：1）他与合作者发现，在人类，一个基因的突变造成疾病，可以因为另外一个基因的特定突变而得到挽救；2）他们研究的是阿兹海默型（AD）老年痴呆，目前困扰数千万人、以后将有上亿人患病。
因癌症临终前，他不仅看到了研究成果，而且培养了优秀的学术后代。在美国不够热衷培养其学生的时候，先送学生去古巴，一旦美国有可能再送美国。今天他的学生既有在美国哈佛或德国任教的、也有坚持在南美小国默默无闻大学医学院工作的。他们继承了其问题导向、学术合作的传统】
南美的哥伦比亚（Colombia），在科学上不可谓大国；但是它出现了一位医学科学家，在医学学术贡献上不是小英雄。
而且他是货真价实的医生科学家。
还是乡村医生科学家。
Francisco Lopera (1951–2024)数十年如一日，在有限的资源、有限的环境中，孜孜不倦研究当地患者家庭，做出了全世界一个重要领域科学界瞩目的、潜在影响人类的贡献。
他土生土长于哥伦比亚。毕业于Antioquia大学医学院，从事神经内科工作。在成名后，他婉拒很多工作邀请，坚持在自己的家乡、自己的母校工作。
1980年代他还是乡村医生，他意识到在他长大的Medellín的Paisa山区的村庄有遗传性的老年痴呆。他和同事努力工作，把谱系追踪到了18世纪（Lopera et al., 1997）。
从1995年1月1日至2010年1月27日，他们追踪了约五千人，其中1784人同意入组，其中1181人检测了基因型，459人是特定基因突变携带者、722人不携带该基因这一特定突变（Acosta-Baena et al.，2011）。
到2000年代后期，他们找到了这个家系近千人。到2024年，找到了这个家系7岁到70多岁的六千多个成员，其中一千两百多位有同一个基因的致病性突变，导致约44岁出现轻微认知障碍（MCI），约49岁痴呆，可以确诊为阿兹海默病（AD）。
迄今，他们追踪了30年。
他培养的大学生如Joseph Arboleda-Velasquez、Yakeel T. Quiroz等，后来送到美国读博士、或送到古巴读博士之后到美国，现在哈佛医学院系统任教，并由此加强与哥伦比亚的研究合作。
他有些学生如David Aguillón、Natalia Acosta-Baena等留在哥伦比亚坚持。
他们有多个发现，包括发现在确切诊断前25年就有记忆下降的出现，包括诊断标准中血液中分子改变比以前提前，在二十多岁的时候出现可以检测到的变化，对于难以诊断的、晚诊断的脑中变化（包括脑脊液变化、脑成像变化），有着极大的潜在意义，刺激研究者们进一步朝早诊断方向努力。
在1990年代，Lopera与当时在华盛顿大学的Alison Goate等合作，确定了这个大的AD家系的致病基因突变：在前人不久前发现的presenlin 1（PSEN1）基因中的突变导致其编码的蛋白质中第280位点的氨基酸从谷氨酸（E）变成丙氨酸（A），既所谓E280A突变，也被称为“Paisa突变”（Clark et al., 1995; Lemete et al., 1996; Lendon et al., 1997; Lopera et al. 1997)。
在第一篇文章中，Lopera不过是63位作者的第29位、提供样本的毫不起眼的共同一般作者，基本上不可能有人注意、没有几个人记得住的作者（假设有人看见过他居然是作者）（Clark et al., 1995）。
恐怕只有吃饱了撑的我才去算他是第几作者。
发现致病的基因突变，在人类遗传疾病中不鲜见，可以说遍地皆是，Lopera等在他家乡领先，但在世界远远谈不上不领先。
但是，Lopera不是为了科研领先而做研究。所以，他继续做。
Lopera与他的合作者（包括送出去的学生成为有力的合作者）迄今被公认为最重要的发现是他们发现有保护作用的突变，也并非不可以称为“治病”突变。
2011年，他们发现ApoE2的基因型可以保护有PSEN1-E280A突变的患者（Acosta-Baenaet al., 2011）。
2016年，他们推算ApoE2延缓PSEN1-E280A发病约12年（Vélez et al., 2016）。
但是，此前世界上已经知道ApoE2的保护作用，而他们至少在他们的患者群中发现ApoE2对具体的Paisa突变有保护作用。
坚持，坚持才可能胜利，坚持就是胜利。
他们发现：在PSEN1-E280A的携带者中，有一位70多岁的女性居然没有发病，与她家族PSEN1-E280A的携带者普遍在40多岁发病截然不同。
2019年，他们发现她还携带ApoE3上一个突变：R136S，在1987年被新西兰按发现地称为Christchurch （ch）突变。这一发现有震撼效果：ApoE3ch突变可以延缓AD发病近30年（Arboleda-Velasquezet al., 2019）。
这一全新发现，意味着如果引入ch突变，可能治疗至少一部分AD患者。
而且，不需要两个染色体都携带ApoE3ch，只要有一个染色体携带就有影响（Quirozet al., 2024）。
2023年，Lopera还发现第二个可以保护PSEN1 Paisa突变携带者推迟AD发病的第二个基因突变，这次Lopera终于做第一作者（Loperaet al., 2023）。
这样的发现，不用做动物实验，相当于人群中自然发生的实验。
一个为父老乡亲而坚持几十年研究，不问对自己个人的回报、出名后对家乡不离不弃的人，达到了其他大多数人做不到的高尚，是英雄。
73岁时，英雄不幸因癌症去世。
我们哀悼英雄，不是说每个人都能做到、也不是这样要求每一个人，而是让我们知道有这种值得我们尊重的人，有这种可以让我们停下来反思的人。